[팜뉴스=김민건 기자] 전이성 담도암은 다른 암종과 비교해 사용할 수 있는 치료제가 매우 제한적이다. 제약산업 주류에서 벗어난 영역이었다는 이야기다. 2022년 국내 연구자 임상 주도로 임핀지(더발루맙)-항암화학요법(젬시타빈-시스플라틴) 병용이 허가되면서 전이성 담도암 1차 치료에서도 면역항암제를 사용할 수 있게 됐다. 

그러나 오래 전부터 전이성 담도암 치료에 사용해 온 면역항암제가 있다.  2018년 건강보험심사평가원 사전승인 신청으로 전이성 담도암 2차 이상 치료에 쓴 키트루다(펨브롤리주맙) 단독요법이다. 

그로부터 6년이 지났다. 올해 4월부터 전세계에서 가장 많이 처방되는 면역항암제 키트루다를 전이성 담도암 1차 치료에 쓸 수 있게 됐다. 국내 허가사항에 따라 전이성 담도암 1차치료에서 키트루다-항암화학요법 병용 8사이클 이후 '키트루다 단독' 또는 '키트루다-젬시타빈' 병용을 선택할 수 있다. 전이성 담도암의 선택지를 넓히며 새로운 표준치료로 인정받고 있다. 의료진과 환자들에게 장기 생존 희망을 주고 있다.

하지만 아직 전이성 담도암에서 급여 가능한 면역항암제는 전무하다. '구슬이 서 말이라도 꿰어야 보배다'라는 말처럼 아무리 좋은 약도 건강보험 급여가 되지 않으면 많은 환자가 사용하기 쉽지 않다.

팜뉴스는 최근 이명아 가톨릭서울성모병원 종양내과 교수를 만났다. 그는 10년 사이 일어난 담도암 치료의 급격한 변화를 마주한 당사자다. 사전승인 시절부터 키트루다를 사용하며 전이성 담도암에서 면역항암제 장단점을 누구보다 많이 체감했다. 진료 현장에서 겪은 풍부한 임상 경험으로 효과적인 담도암 치료를 고민하고 있다.

이 교수는 "과거 담도암은 발표할 임상 연구가 없을 만큼 주목받지 못했지만, 지금은 아시아가 주도적으로 연구를 하고 있으며 해외에서도 담도암 치료에 관심을 가지는 수준이 됐다. 앞으로 환자들이 선택할 치료제가 많아질 것이기 때문에 절대 치료를 포기하지 말아달라"고 당부했다. 

키트루다는 1096명이 참여한 대규모 3상 연구 KEYNOTE-966 연구를 통해 전체생존기간 중앙값(mOS) 12.7개월(추적관찰 시점 25.6개월)로 1년 전체생존율 52%라는 신뢰성 있는 결과를 냈다. 특히 한국인을 포함한 아시아인 495명을 포함했다. 이 교수가 담도암이라고 장기 생존을 포기하지 말아야 한다고 강조한 이유다.

팜뉴스는 이 교수와 인터뷰에서 키트루다와 젬시타빈·시스플라틴 병용요법이 담도암 치료에 어떤 변화를 가져올지, 왜 건보 급여 적용이 중요한지 들었다.

다음은 이 교수와 일문일답.

■면역항암제 허가 이후 사용 늘어 "키트루다 병용도 새로운 표준요법" 

▷올해 4월 키트루다-항암화학요법 병용이 허가되면서 담도암 치료 옵션이 확대됐다. 면역항암제 사용이 실제적으로 늘었나

"전이성 담도암 1차 치료부터 면역항암제를 투여할 수 있게 되면서 최근 진단 받은 환자들은 처음부터 사용하는 사례가 많아졌다. 여기에 키트루다-젬시타빈-시스플라틴 병용까지 국내 허가가 되면서 전이성 담도암 치료에서 확실히 면역항암제 사용이 늘었다.

과거보다 치료 옵션이 확대됐다는 점에서 현재 환경이 좋아진 것은 맞다. 하지만 여전히 어려운 점이 존재한다. 아직 비용이 고가라는 점 때문에 모든 환자들이 사용할 수는 없다.

처음 면역항암제가 승인됐을 때 사용하겠다고 선뜻 대답했던 환자도 비용 때문에 부담스러워 했다. 기존 실손 보험이 있는 환자들은 고가여도 면역항암제 사용을 권했지만, 면역항암제를 병용하게 되면 기존에는 급여가 되던 젬시타빈-시스플라틴 마저도 보험 적용이 되지 않아 비용 때문에 주저하는 경우가 많았기 때문이다.

현재 임핀지-젬시타빈-시스플라틴 병용요법에서 젬시타빈-시스플라틴은 급여가 적용되고, 키트루다 병용요법은 모두 급여가 되지 않고 있다. 다행히 최근 제약사 환급 프로그램 혜택이 확대 돼 전보다는 환자의 경제적 부담이 줄어든 편이다."

▷항암 치료 1사이클 기준으로 면역항암제 비용은 얼마나 드나

"환자들에게 직접 확인하지는 않지만, (임핀지의 경우) 처음에는 1사이클에 거의 1000만원 원이 소요됐다고 들었다. 요즘에는 키트루다와 임핀지 모두(환자 체중 55kg 기준) 본인 부담금은 1사이클당 300만원 수준으로 알고 있다. 정리하면 8사이클 투여에 약 2000만 원 정도 소요된다고 생각하면 된다."

▷아직 전이성 담도암 1차 치료에서 면역항암제가 비급여인데, 면역항암제를 치료 옵션으로 선택해야 할 때 어떤 점을 고려하나

"면역항암제는 기전상 직접 암 세포를 공격하는 것이 아니라 면역 반응을 증강시켜 암세포를 공격하는 효과를 나타내는 것이다. 그렇기 때문에 빠르게 자라는 종양에서는 극적인 효과를 보이기 어려울 수도 있어 모든 환자들에게 권할 수는 없다. 아직까지 정립된 기준이 없기 때문에 종양내과 전문의들이 면역항암제 투여 후 경험했던 또는 연구 결과를 학술대회나 콘퍼런스, 집담회를 통해 공유하고 토론하기도 한다."

▷임핀지 병용요법이 담도암 표준치료로 권고되는데 키트루다 또한 담도암 표준요법이라고 볼 수 있나

"담도암 관련 연구는 키트루다와 임핀지가 동시에 임상을 시작했다. 그런데 KEYNOTE-966 결과가 늦게 발표됐다. 그래서 연구자들 사이에서 실패 가능성을 거론했었다. 키트루다 뿐만 아니라 여러 면역항암제가 많은 임상 연구를 진행했는데 결과가 나지 않고 실패한 경우가 많았기 때문이다. 그 이후 키트루다 임상 결과가 발표됐는데 처음에 예상했던 데로 임핀지와 비슷한 데이터가 나왔다. 

두 면역항암제 임상 결과가 매우 유사한 만큼 키트루다 병용도 전이성 담도암 1차 치료의 표준요법이라고 생각한다. 실제로 키트루다 병용요법은 미국종합암네트워크(NCCN) 가이드라인이 전이성 담도암 1차 치료에서 선호요법(Category 1)으로 함께 등재하고 있다."

■고령 환자 힘들어 하는 항암화학요법, 키트루다 처방 2년 이상 생존

▷과거 치료 옵션이 매우 제한적이었던 만큼 담도암에서 키트루다 병용요법 정식 승인으로 기대할 수 있는 것은 무엇인가

"담도암 환자 대부분 고령으로 평균 연령이 65세 이상이다. 수술이 어렵고, 연세가 높아 세포독성 항암제를 쓰기 힘든 사각지대에 위치한 환자들이다. 키트루다를 포함한 면역항암제 등장은 전이성 담도암 1차 치료에서 기존 항암화학요법이 힘들던 환자에게 사용할 수 있는 치료 옵션을 확대했다는 점에서 큰 의미가 있다.

담도암 치료에도 표적항암제가 있지만 유전자 발현율이 너무 낮아 표적치료를 할 수 있는 대상자가 너무 적다. 이런 점에서 전이성 담도암에서 면역항암제 역할이 굉장히 다양할 것으로 기대한다."

▷담도암 환자 평균 연령이 65세 이상 고령인데 실제 해당 환자에서 키트루다 병용요법 반응은 어땠나

"환자 대부분 크게 힘들어하지 않는다. 항암 치료라고 하면 처음에는 매우 걱정하지만, 일단 시작하면 '생각보다 힘들지 않다'면서 견딜 만하다고 한다. 다만, 이런 환자들도 치료 중반으로 넘어가면 힘들다고 말하고는 한다.

환자들이 가장 많이 호소하는 어려움이 '무기력'이다. 치명적이거나 눈에 띄는 부작용보다 무기력함이 제일 크다고 한다. 이외에도 '입맛이나 기력이 떨어진다'고 말한다. 젬시타빈-시스플라틴 병용요법은 거의 매주 와서 맞아야 하고 항암제를 투여하다 보면 누적 부작용이 나타나지 않을 수 없다."

▷키트루다 병용요법의 긍정적인 효과를 확인한 실제 사례가 궁금하다

"보통 전이성 담도암이 예후가 워낙 좋지 않다 보니, 치료를 시작할 때 환자와 가족분들께 기대 여명이 1년 이내라고 알리는데 치료 반응이 좋아서 오래 생존한 담도암 환자 사례가 있다. 과거 임상 연구에 참여한 환자였는데 임상 연구 종료 후 치료를 중단했는데도 계속 생존한 상태로 종양이 커지지 않고 유지됐다. 2년 이상 생존하면서 본인이 환자라는 사실을 잠깐 잊기도 했다."

▷2018년 심평원 사전승인신청요법으로 PD-1 양성 환자의 전이성 담도암 2차, 3차 치료에 키트루다를 사용했다.  당시 심평원이 키트루다를 사전 승인한 이유가 궁금하다. 말한 것처럼 치료제가 워낙 없었기 때문인가

"맞다. 전이성 담도암 2차 치료제로 사용할 수 있는 옵션이 워낙에 제한적이었다. 키트루다는 면역항암제 기전상 다른 약제와 다르게 특정 종양에서만 사용할 수 있도록 허가된 것이 아니라, 특정 유전자 발현이 확인되면 종양 불문 접근(Tumor-agnostic approach)이 가능하다.

특히 MSI-H(고빈도 현미부수체 불안전성) 또는 dMMR(불일치 복구 결함)이 나타나는 환자는 더욱 효과가 있을 것이라 생각했고, 종양 주위에 면역 반응을 일으킬 수만 있다면 암종은 중요하지 않다는 의견이 있었다. 물론 췌장암처럼 면역 반응이 일어나지 않는 종양도 존재한다. 하지만 담도암은 범위가 넓기 때문에 세부 유형에 따라 면역항암제가 잘 반응할 것으로 예측했다."

▷과도한 면역 반응을 일으킨 환자를 제외하고, 담도암 환자에게 면역항암제를 썼을 때 효과가 좋았던 경우는 언제인가

"진행이 된 담도암은 완치를 기대할 수 없기 때문에 종양 진행을 조절하는 것이 중요하다. 담도암으로 인한 합병증(담도염, 패혈증 쇼크, 간 기능 부전 등)으로 사망하는 경우가 흔한데 담도암 성장을 조절하고 진행을 억제해 합병증을 최대한 적게 혹은 약하게 나타나게 할 수 있다면 생존기간 향상을 기대할 수 있을 것이다. 

면역항암제에 반응을 보이는 환자들은 반응이 오래 유지되기도 하지만 종양 크기가 줄어들지 않는다고 해도 안정적인 상태를 오래 유지할 수 있는 경우가 있다. 이러한 안정적 상태가 길게는 2년 이상 유지하도록 하는 사례들을 꽤 볼 수 있는 것이다. 2년 이상 생존기간은 다른 암종에 비해 짧게 보일 수 있지만 이전의 전이성 담도암 환자 기대 생존기간이 1년 미만이라는 것을 고려하면 엄청나게 개선한 결과다."

▷담도암 환자에게 합병증은 얼마나 위험한가

"담도암 환자에서 담도염이 많이 발생한다. 담도는 가늘기 때문에 종양이 발생할 경우 막히게 되고 그러면 황달이 생기고 염증이 발생한다. 이러한 염증은 심각한 감염으로 이어진다. 분명 아침에는 멀쩡했던 환자가 오후에 갑자기 혈압이 떨어지며 쇼크 상태가 되고, 그날 저녁에 사망을 하는 경우도 있다.

그만큼 담도암에서 발생하는 담도염과 연관된 패혈증 쇼크는 진행 시간이 빨라 순식간에 상태가 안 좋아진다. 반면 증상을 놓치지 않고 잘 조절하면 오래 생존할 수 있다. 그래서 합병증이 오지 않게 하는 게 중요하다."

▷이러한 상황에서 키트루다-항암화학요법 병용이 전이성 담도암 1차 치료에 허가된 것은  면역항암제를 하나 더 쓸 수 있다는 점에서 의료진과 환자가 느끼는 의미가 남다르지 않나

"같은 면역항암제 기전이라고 해도 키트루다와 임핀지는 분명 다른 약제다. 이상반응 발생 등 한 약제가 환자에게 맞지 않다고 판단된다면 다른 약제를 시도할 수 있다. 이처럼 선택의 기회가 확대된다는 점은, 분명히 선택할 수 있는 치료 옵션이 하나 더 있다는 점에서 환자에게 이득이다. 뿐만 아니라 의료진 입장에서도 전이성 담도암 치료 옵션을 확대했다는 측면에서 키트루다 허가 의미는 굉장히 크다."

▷면역항암제 간 병용요법도 연구하고 있나

"지금 임상 연구들을 진행하는 것으로 안다. 아직 결과가 나온 건 아니지만 다른 기전을 가진 면역항암제 간 병용요법으로 더 좋은 항암효과를 낼 수 있길 기대하고 있다."

■면역항암제-항암화학요법 병용, 환자별 상태 보고 맞춤 치료해야

▷키트루다가 전이성 담도암 1차 치료에 허가받은 것은 KEYNOTE-966 연구를 통해 전체 생존기간과 반응 지속기간을 개선하면서다. 해당 결과가 실질적으로 임상 현장에서 어떤 가치가 있는 데이터인가

"KEYNOTE-966뿐만 아니라 모든 임상 연구에서 환자의 생존 기간 연장은 큰 의미가 있다. 약제를 통해 종양을 제어함으로써 상태가 오랫동안 유지될 수 있다는 자체가 유의미하다. 특히 면역항암제들은 분석 초반에는 기존 항암 치료와 생존기간에서 차이가 없는 것처럼 보이지만 오래 추적관찰 할수록 점점 차이가 벌어진다는 특징이 있다.

즉, 항암 효과가 나타난다면 그 효과가 오랫동안 지속되면서 생존기간에 영향을 미친다는 의미이다. 여기에는 여러 기전이 있겠지만 아마도 항암화학요법만 사용했을 때보다 면역항암제를 병용했을 때, 면역항암제가 여러 상호 작용을 통해 종양 주위 환경과 성질을 변화시켰을 것으로 생각하고 있다."

▷키트루다는 전이성 담도암 1차치료에서 8사이클까지 항암화학요법(젬시타빈-시스플라틴 병용요법)과 병용할 수 있다. 그 이후 환자 상태에 따라 키트루다 단독 또는 젬시타빈 병용을 선택할 수 있는데 어떤 방법이 괜찮다고 보나

"환자에 따라 상태가 천차만별이기 때문에 단독 또는 병용요법은 환자별 차이를 고려해야 하는 부분이라고 생각한다. 실제로 젬시타빈-시스플라틴 병용요법을 사용했을 때 6사이클만 투여해도 힘들어 하는 환자가 있는 반면, 8사이클 동안 아무렇지 않은 경우도 있다.

효과 측면에서도 환자별 차이가 있다. 종양 반응이 멈추거나 계속 줄어든 사례도 존재한다. 종양 반응을 계속 유지하고 이상반응이 나타나지 않는다면 키트루다-젬시타빈 병용요법을 고려할 수 있을 것이다.

그래서 단독요법과 병용요법의 장단점 측면은 확답할 수 없다. 개인적으로 면역항암제 치료 효과는 환자별로 차이가 있기 때문에 전체 집단에서 (면역항암제 각각의 효과를) 정확히 나눌 수 없다는 의견이다. 앞으로 임상 현장에서 환자별로 항암제 반응을 파악할 필요가 있으며 모든 사람들에게 투여 횟수를 기반으로 동일하게 적용하기란 어렵다고 생각한다."

▷8사이클 이후 키트루다와 젬시타빈 병용요법을 꼭 쓰고 싶어 하는 환자도 있나

"키트루다와 병용요법으로 시너지 효과가 존재한다는 점이 검증됐다면, 해당 환자에서 최대한 효과가 나타날 때까지 투여한 뒤 그 다음을 고려하는 게 맞다고 생각한다. 항암 치료를 견딜 수 있는 환자들은 8사이클 후에도 키트루다-젬시타빈 병용요법을 사용하고 싶다고 말한다.

환자들에게 젬시타빈과 시스플라틴 병용요법이 다른 세포독성 항암제에 비해 (치료가) 굉장히 쉬운 항암제라고 설명한다. 하지만 실제 진료 현장에서 볼 때 환자별로 느끼는 차이가 정말 크다. 2~3 사이클만 투여해도 힘들어하는 환자가 있다. 결국 개인 상태에 맞춰 치료하는 것이 중요하다."

▷항암화학요법만 쓰는 것보다 면역항암제-항암화학요법을 병용하는 게 치료 효과나 부작용 측면에서도 유리한가

"면역항암제 자체적인 부작용은 덜한 것 같다. 환자가 직접 느끼는 부작용은 젬시타빈-시스플라틴 병용요법으로 인해 생기는 경우가 더 흔할 것이다. 면역항암제 병용으로 약이 하나 더해지더라도 환자들이 독성 등으로 더 힘들어지는 정도는 심하지 않다. 만약 항암제 효과가 있다면 오래 유지가 잘되기 때문에 얻는 것이 잃는 것보다 더 클 것이라고 설명한다."

■"급여 적용은 단순 수치로 판단하면 안 돼,  같은 1.8개월 아냐"

▷면역항암제 급여 적용이 어떻게 될 것으로 보나

"전이성 담도암 치료에 쓰는 두 가지 면역항암제 옵션 중 어떤 약제도 급여가 적용되지 않은 상황이기에 앞으로 어떻게 될지 모르겠다. 예전부터 면역항암제는 급여 적용이 어려운 부분이 있었다. 키트루다는 많은 적응증 중에서 몇 가지만 적용된 상황이다. 다만 담도암에서 확인한 데이터는 중앙값이라는 점을 고려해야 한다. 반응이 오래 지속돼 환자들이 오래 생존할 수 있는 롱테일(Longtail) 효과를 살펴봐야 한다고 생각한다. 단순한 수치로만 판단하면 안 된다."

▷키트루다는 전체 생존기간을 1.8개월 개선했다

"담도암 생존기간을 사용할 수 있는 치료 옵션도 많고, 환자 예후도 좋은 암종에서 나타나는 것과 같이 보면 안 된다. 4~5년 사는 사람의 1.8개월과, 8개월 사는 사람의 1.8개월의 가치는 다르다. 암종별 예후와 치료제의 임상적 효과, 환자의 삶의 질을 고려해야 한다. 담도암 환자는 조금만 아파도 몸에 각종 합병증이 생겨서 입원한다. 담도암, 췌장암은 생존기간이 짧고, 약제도 제한적인 환자들이기에 1.8개월 개선은 완전히 다른 의미를 가진다.

보험 재정도 고려해야 하니 여러 고민들이 필요하다고 생각하지만 임상 연구에서 우수한 효과를 확인한 약제는 급여를 적용해야 한다. 앞으로 임상적 효과를 확인한 신약들이 계속 출시될 텐데, 약제 건강보험 급여 문제는 쉽지 않을 듯하다. 그래서 임상에서 확인한 전체 생존기간을 주요하게 볼 필요가 있다."

▷마지막으로 전이성 담도암 환자를 비롯한 담도암 환자 및 보호자에게 당부하고 싶은 얘기를 해달라

"담도암은 불과 2010년 중반만 해도 치료 약제가 거의 없는 수준이었다. 1차 표준치료인 항암화학요법 외에는 그 다음 치료 차수에 사용할 수 있는 약제가 없어 치료가 매우 제한적이었다. 그런데 최근 10년 이내에 효과 좋은 약제가 많이 출시됐다. 

과거와는 다르게 담도암이 주목 받고 있고, 임상 연구도 활발히 진행되고 있다. 물론 다른 암종과 같이 전이성 담도암에 사용할 수 있는 치료 옵션이 많은 것은 아니지만, 과거와 비교했을 때 정말 많이 발전했다. 앞으로 환자들이 치료할 수 있는 선택지가 많아진다는 것은 희망적이다.

예전에 대한종양내과학회 컨퍼런스를 진행하면, 담도암은 발표할 임상 연구가 없어서 배정된 시간이 아주 짧았다. 하지만 요즈음은 임상 연구 결과가 점점 많이 발표되고 있다. 이는 매우 고무적인 결과다. 췌장암도 과거 치료 옵션이 매우 제한적인 암 중 하나였지만, 점점 치료 옵션이 확대됐는데, 이제는 담도암의 차례다.

해외에서도 담도암에 관심을 갖기 시작했다. 또한 다른 암종의 경우 해외에서 연구를 진행하고 국내로 들어왔는데, 담도암은 아시아에서 연구에 주도권을 잡고 있다. 환자들이 치료를 절대 포기하지 않고 전문의와 상담해 항암치료를 받았으면 한다."