[팜뉴스=김민건 기자] 요로상피암(방광암) 환자에게 희소식이다. PD-1 면역항암제 키트루다(펨브롤리주맙)와 항체-약물 접합체(Antibody Drug Conjugate, ADC) 파드셉(엔포투맙베도틴) 병용요법이 진행성·전이성 요로상피암 1차 치료에 들어왔다. 두 치료제를 병용하면 무진행 생존기간 중앙값(mPFS)은 약 6개월, 전체생존기간 중앙값(mOS)은 15개월 더 연장할 수 있다.

25일 한국아스텔라스제약과 한국MSD는 수술 불가능한 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 1차 치료에서 키트루다와 파드셉 병용요법으로 협력 관계를 통해 무진행생존기간과 전체생존기간 혜택에 따른 임상적 유의성을 강조했다.

전이성 요로상피암은 전 세계에서 매년 약 57만 3000명의 신규 환자가 발생하고, 21만 2000명이 사망한다. 미충족 수요를 찾기 위한 시도 중에 하나가 항PD-1 면역항암제와 ADC를 병용하는 방법이다.

이재련 서울아산병원 종양내과 교수는 "지난 30년간 요로상피암에서 이 정도로 효과를 나타낸 치료법이 없었다"며 무진행 생존기간을 2배 이상 키트루다-파드셉 병용요법에 거는 기대감을 공개적으로 밝혔다. 

파드셉은 이번 승인으로 진행성·전이성 요로상피암 1~3차 치료 모두 적응증을 확보하게 됐다. 다만 이전에 확보한 2·3차 치료 모두 비급여 상태다. 올해 3월 열린 2024년 제1차 중증(암)질환심의위원회에서 '이전에 PD-1 또는 PD-L1 억제제 및 백금기반 화학요법제의 치료 경험이 있는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 성인 환자의 치료'에 급여 기준을 설정, 건강보험 급여 적용을 위한 과정이 한창이다.

한국아스텔라스는 "파드셉과 키트루다 병용요법은 미국종합암네트워크(National Comprehensive Cancer Network, NCCN)가 가이드라인에서 선호하는 카테고리1 요법이다"고 설명했다.

키트루다도 이번 승인을 통해 전이성 요로상피암을 국내 31번째 적응증을 추가했다. 요로상피암 치료 요법으로는 파드셉과 병용요법이 4번째 적응증이다. 한국MSD는 "현재 국내에서 16개 암종에 31개 적응증을 허가받았다"고 밝혔다.

▷요로상피암 치료 패러다임 바꿀 수 있을까

키트루다-파드셉 병용요법은 3상 연구를 통해 이번 승인을 받았다. MSD와 아스텔라스는 각각 KEYNOTE-A39와 EV-302라는 자사가 명명한 임상명을 쓰고 있다. 두 연구에서 무진행생존기간과 전체생존기간에 임상적 혜택이 확인된 만큼 진행·전이성 요로상피암 1차 치료에서 국내 환자 생존율을 얼마나 개선할지가 관건이다. 현재까지 알려진 바로 기존 표준치료와 비교해 사망 위험을 53% 줄일 수 있다.

KEYNOTE-A39/EV-302 3상 연구는 '이전 치료 경험이 없는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자'를 대상으로 키트루다-파드셉 병용요법의 효과를 평가했다. 전 세계 25개 국가에서 886명(키트루다-파드셉 병용군 442명, 대조군 백금기반 항암화학요법 444명)을 대상으로 진행하고 있다.

1차 평가변수로 무진행생존기간, 전체생존기간을 확인하며 2차 평가변수는 객관적 반응률과 안전성 등이다. 임상은 파드셉(몸무게 kg당 1.25mg, 최대 125mg)과 키트루다(200mg)를 매 3주마다 투여하도록 설계했으며, 대조군인 백금기반 항암화학요법군은 젬시타빈-시스플라틴 또는 젬시타빈-카보플라틴을 병용했다.

결과, 추적관찰 기간 중앙값 17.2개월 시점에서 키트루다-파드셉 병용요법 시 무진행생존기간 중앙값은 12.5개월(95% CI, 10.4-16.6개월)로 위약군(6.3개월, 95% CI, 6.2-6.5) 보다 6.2개월 연장, 질병 진행과 사망 위험을 55% 감소시켰다. 위험비(HR)는 0.45(95% CI, 0.38-0.54)였다.

전체생존기간에서도 키트루다-파드셉 병용군은 전체생존기간 중앙값이 31.5개월(95% CI, 25.4-미도달)로 16.1개월(95% CI, 13.9-18.3)을 기록한 위약군 보다 15.4개월이나 연장했다. 키트루다-파드셉 병용군이 비록 1년 5개월이라는 길지 않은 관찰 기간이지만 위약군 대비 사망 위험을 53% 줄이고 1년 이상 더 생존할 수 있으며, 사망자가 확인되지 않았다는 점에서 희망을 가질 수 있다. 전체생존기간 중앙값 위험비는 0.47(95% CI, 0.38-0.58)이다.

2차 평가변수인 객관적 반응률(ORR)은 키트루다-파드셉 병용군이 67.7%(95% CI, 63.1-72.1%), 백금기반 항암화학요법군이 44.4%(95% CI, 39.7-49.2%)로 23.3%P 높은 반응이 확인됐다. 완전관해(CR) 환자의 경우 키트루다-파드셉 병용군이 29.1%, 대조군이 12.5%로 마찬가지로 2배 이상 높게 나타났다.

3등급 이상 부작용 관련해서는 키트루다-파드셉 병용군이 55.9%, 대조군에서 69.5%가 확인됐다. ADC 표적치료제인 파드셉 또한 세포독성 약물을 사용하기 때문에 백금기반 항암화학요법군과 비교해 큰 차이가 없는 것으로 분석된다. 키트루다-파드셉 병용군에서 가장 흔하게 발생한 3등급 이상 이상반응은 피부 반응(15.5%), 말초신경병증(6.8%)이었다. 

한국아스텔라스는 "대부분 용량 조절로 관리 가능했다"며 "미국FDA는 요로상피암 환자들이 신속하게 효과적인 치료법에 접근할 수 있도록 해당 적응증에 대한 실시간 항암제 심사(Real-Time Oncology Review) 프로그램 및 우선 검토를 시행 중으로 허가 심사 마감일(PDUFA)보다 5개월 빨리 적응증 확대를 승인했다"고 설명했다.

이어 "최신 미국 NCCN 가이드라인은 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 1차 치료에서 시스플라틴 사용 가능 여부와 관계없이 키트루다-파드셉 병용을 최고 등급인 카테고리1로 우선 권고(Preferred regimen)하고 있다"고 덧붙였다.