[팜뉴스=김민건 기자] 최근 주목해야 할 제약사에서 얀센을 빼놓을 수 없다. 얀센은 혈액암과 고형암에서 강력한 제품 포트폴리오를 갖추고 있기 때문이다.

핵심 제품군 첫 번째로 다발성골수종 치료제 다잘렉스(다라투무맙)가 있으며, 두 번째로 EGFR 변이 비소세포폐암 표적치료제 리브리반트(아미반타맙), 마지막 세 번째가 방광암 섬유아세포성장인자 수용체(FGFR) 표적치료제인 발베사(얼다피티닙)가 있다.

이 중에서도 발베사는 방광암(요로상피암)에서 상용화한 첫 번째 FGFR 표적치료제라는 상징성이 있다. 항암화학요법과 면역항암제를 모두 사용한 환자에서 생존율을 개선한 새로운 혁신신약은 방광암 치료에 또 다른 계기를 만들었다는 평가를 받고 있다.

2022년 11월 식품의약품안전처 허가로 국내에서도 처방 가능해졌다. 발베사는 FGFR3·FGFR2 유전자 변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 환자라면 전신 요법 차수에 관계없이 일관된 반응과 전체생존기간(OS) 연장 혜택을 볼 수 있다.

▷국내 발병 암 10위 방광암, 60대 이상 고령 위험

2021년 기준 국내 주요 암종별 유병 현황을 보면 방광암이 10위를 차지했다. 환자 중 85%가 60대 이상일 만큼 고령이라면 간과할 수 없는 암이다.

방광암도 유형이 있다. 방광암은 방광 내 상피세포(내벽을 덮고 있는 세포)에서 발생하는 암종(carcinoma)이 대부분이며, 방광 외 요로(소변이 지나가는 길)에 있는 상피세포에서 발생하는 '요로상피암(이행상피세포암, urothelial carcinoma)'이 91.4%로 가장 많다.

요로상피암은 비근침습성(non-muscle invasive) 또는 근침습성(muscle invasive)으로 나눈다. 암이 방광 내 근육까지 퍼진 근침습성 방광암(Muscle-Invasive Bladder Cancer, MIBC)은 공격적이기 때문에 전이율이 50%에 달하며, 두렵게도 비근침습성 재발율도 70%에 이른다. 재발과 전이가 잦아 진단 시 10~15% 환자가 전이·진행성으로 확인되는 만큼 완치가 쉽지 않다. 

현재 요로상피암과 방광암을 조기 진단할 수 있는 권장된 방법이 없고 혈뇨나 빈뇨, 배뇨 통증 등 일반적으로 의심할 수 있는 증상이 있다면 병원 검사가 최선의 진단법이다. 

요로상피암 진단 이후에는 병기와 암세포 분화도, 전신 상태에 따라 수술을 비롯해 방사선 치료, 면역항암제, 백금기반 항암화학요법 등을 진행한다. 

▷1차 항암화학요법 이후 2차 면역항암제 효과는 20%...새로운 길 FGFR 표적치료

전이성 항암치료는 일반적으로 1차 표준치료인 백금기반 항암화학요법을 한다. 세포독성 항암제인 백금기반 항암화학요법은 가장 저렴하지만 골수 억제, 백혈구 감소, 구토, 탈모, 주사 부위 피부 괴사 등 부작용으로 환자가 느끼는 부담과 괴로움이 크다.

이후 재발이나 전이가 있을 경우 2차치료로 면역항암제를 투여한다. 면역항암제는 백금기반 항암화학요법 보다 부작용이 적고, 한 번 반응하면 오래 효과를 볼 수 있다는 장점이 있다. 하지만 아직 치료 반응률이 20% 수준이라는 한계도 있다. 나머지 80% 환자는 2차 이상 치료에서 사용할 효과적인 치료 옵션이 없다.

박세훈 삼성서울병원 혈액종양내과 교수는 팜뉴스에 "요로상피암은 고령 환자에서 호발하고, 재발과 전이가 잦아 예후가 불량해서 치료가 까다롭다"며 "진행성 또는 전이성 요로상피암은 더욱 그렇다"고 말했다.

얀센이 FGFR 유전자 변이를 표적으로 하는 발베사를 개발하며 새로운 길을 만들었다. FGFR 유전 변이는 전이·진행성 방광암 중 비근침습성, 근침습성 모두에서 발견되는 표적이다. 암세포 성장과 분열에 관여하는 FGFR은 비근침습성 방광암에서 약 50~60% 빈도로 확인할 수 있으며 근침습성이어도 환자의 10~15%에서 발견된다.

많은 요로상피암 환자가 60대 이상 고령이다. 전이와 재발이 잦은 질환 특성상 조기 진단과 치료가 중요하지만 현실적으로 쉽지 않다. 전이·진행성 단계에서 최적의 치료로 생존기간을 연장하는 효과적인 방법을 선택해야 하며, 이 과정에서 발베사가 가져다주는 임상적 혜택을 기대하고 있다.

박 교수는 "국소 진행성 또는 전이성 요로상피암으로 진단하면 적절한 검사를 통해 FGFR 변이 여부를 확인해야 한다"며 "해당 변이가 있다면 이전 치료 요건을 만족한 이후 치료 옵션으로 발베사를 고려하는 것도 한 방법이다"고 말했다.

▶투여 시작 1.4개월 만에 ORR 40%, 치료 차수 관계없이 유의한 반응

발베사는 요로상피암 최초로 FGFR 변이를 표적하는 치료제로 매우 빠르고 강력하게 효과를 보인다. FGFR 1, 2, 3, 4만 선택해서 높은 억제력을 보이는 강력한 pan-FGFR 티로신 키나아제 억제제 기전을 가졌기 때문이다.

발베사는 2상 임상인 BLC2001을 통해 이전 화학요법이나 치료 과정 수, 전이 유무 등과  관계없이 FGFR 변이 요로상피암에서 객관적 반응률(ORR) 40%를 기록했다. 반응률을 확인하는데 걸린 중앙값은 1.4개월일 정도로 매우 빠르면서도 효과적으로 암세포 진행을 억제했다.

BLC2001 연구는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자 99명을 대상으로 다기관, 공개 라벨로 설계됐다. 전체 생존기간 중앙값(mOS)을 2차 평가변수로 설정했으며 연구 시작 이후 추적 관찰 11개월이 지난 시점에서 mOS는 13.8개월, 무진행 생존기간 중앙값(mPFS)은 추적 관찰 11.2개월이 지난 시점에 5.5개월을 확인했다. 12개월 전체 생존율은 55%라는 성과를 보였다.

앞서 박 교수는 "발베사는 FGFR2 또는 FGFR3 변이를 가진 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암에서 이전에 백금기반 항암치료를 포함해 한 가지 이상 화학요법에 실패한 경우도 추적 관찰 기간 중앙값 11개월 시점에 전체 생존율 중앙값 13.8 개월이라는 고무적인 혜택을 보였다"며 설명했다.

이에 반해 연구에서 확인한 부작용은 구내염, 손발톱 이영양증, 손발톱장애, 각막염 등 수준으로 치료 혜택 대비 크게 걱정하지 않을 수준이었다.

발베사 처방을 위해서는 Real Time PCR 또는 NGS 검사로 FGFR2 또는 FGFR3 변이를 확인해야 한다. 아울러 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 환자이면서 백금기반 항암화학요법을 포함해 최소 한 가지 이상 세포독성 치료제를 사용 중이거나 이후 질병이 진행된 환자여야 발베사 처방이 가능하다.

한편, 미국종합암네트워크(NCCN) 올해 국소 진행성 또는 전이성 방광암에서 백금기반 항암화학요법 이후 치료에 발베사를 권고하고 있다.