전이성 요로상피암 더 치열해진다, 첫 FGFR 표적치료제 정식 승인

[팜뉴스=김민건 기자] 얀센이 개발한 방광암(요로상피암) 신약 발버사(얼다피티닙)가 미국FDA로부터 최종 승인을 받아 완전한 상용화를 이뤘다.

FDA는 지난 2018년 발버사를 혁신치료제로 지정하고 2019년 4월 섬유아세포성장인자 수용체(이하 FGFR)가 있는 국소 진행성, 전이성 요로상피암 성인 치료에 조건부 가속승인을 결정했는데 그 후속 조치다.

지난 19일(현지시간) 얀센은 경구치료제 발버사가 미국에서 1개 이상의 전신 치료 이후 질병이 진행된 FGFR3, FGFR2 변이 치료에 처방된다고 밝혔다.

전이성 방광암에서 항체-약물(ADC) 표적치료제가 있지만 FGFR 유전자 변이를 표적하는 치료제는 발버사가 처음이다. FDA가 2019년 4월 첫 FGFR 억제제로 발버사를 허가했다.

이에 FGFR3·FGFR2 유전자 변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 방광암 치료에 사용할 수 있게 됐다.

다만 FDA는 이번 최종 승인에서 PD-1, PD-L1 면역항암제를 사용할 수 있지만 해당 약제로 치료하지 않은 경우에는 발버사 투약을 권장하지 않는다고 밝혔다.

국내에서도 식품의약품안전처가 2019년 5월 1일 254번째 희귀약으로 지정했으며, 2022년 11월 24일 전이성 방광암 2차 치료에서 시판을 허가했다.

상세 적응증은 FGFR2 또는 FGFR3 변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 성인 환자에서 ▲최소 한 개 이상 백금기반 항암화학요법제로 치료 중이거나 그 이후에 질병이 진행된 경우 ▲백금기반 항암화학요법을 포함한 수술 전 보조요법(Neoadjuvant) 또는 수술 후 보조요법(Adjuvant) 치료 12개월 이내 질병이 진행한 경우다.

발버사는 1일 1회 경구 투여로 세포의 성장, 전이, 생존 등 조절에 관여하는 FGFR을 억제한다. FGFR 변이를 유발하는 이상 신호를 발버사가 차단해 암세포 증식을 억제하는 기전이다.

방광암 치료는 크게 면역요법과 백금기반 항암화학요법으로 나뉜다. 방광암은 재발과 전이가 잦지만 1차 치료 이후 확실하게 쓸 만한 2차 치료제가 없어 환자 예후가 좋지 않다.

특히 전이성 요로상피암 환자 20%는 FGFR 3 유전자 변이를 가지고 있지만 1차 치료 이후 표준치료라고 부를 만한 약제 자체가 많지 않아 진료 현장의 어려움을 가중시켰다.

이런 상황에서 발버사가 기존 항암화학요법 대비 사망 위험을 36% 줄이며 등장했다. 발버사와 동일한 적응증에는 MSD 면역항암제 키트루다(펨브롤리주맙)가 대표적이다.

키트루다는 지난 2018년 국내 전이성 방광암 1·2차 치료 허가를 받고, 2022년 8월 1일부터 2차 치료에 급여가 적용 중이다. 이 외에도 ADC 표적치료제 파드셉(엔포투맙 베도틴), 면역항암제 바벤시오(아벨루맙) 등이 있다.

FDA는 3상 임상 THOR(NCT03390504)에서 확인한 항암화학요법과의 전체생존기간(OS) 비교 연구 결과를 근거로 승인했다.

THOR 연구는 두 개의 코호트로 진행했다. 코호트1은 면역항암제를 포함한 최소 1개 이상의 전신 치료 이후 항암화학요법(도세탁셀 도는 빈플루닌)과 발버사 투여군을 비교했다. 코호트2는 면역항암제를 사용하지 않고 이전에 1회 이상 전신 치료를 받은 환자에서 키트루다와 발버사 투약군을 비교했다.

주요 1차평가변수는 전체생존기간(OS)이었고 2차평가변수는 무진행생존기간(PFS), 객관적반응률(ORR), 반응지속기간(DOR) 등이었다.

코호트1은 총 266명이 대상이었다. 136명은 발버사 투약군에, 130명은 항암화학요법에 1대 1로 무작위 배정했다. 임상은 관찰기간 중앙값 15.9개월을 기록했으며, 발버사 투약군 전체생존기간 중앙값(mOS)은 12.1개월로 항암화학요법의 7.8개월 대비 4.9개월을 연장했다.

무진행생존기간 중앙값(mPFS)더 발버사 투약군이 5.6개월로 항암화학요법의 2.7개월과 상당한 차이를 보였다.

이를 통해 PD-1 또는 PD-L1 면역항암제로 치료받고 질병이 진행한 이후 발버사를 사용했을 때 전체생존기간 중앙값을 4개월이나 연장함으로써 사망 위험을 36% 감소시키는 결과를 냈다.

발버사를 처방하기 위해서는 규제기관이 허가한 동반진단을 통해 FGFR 변이를 확인해야 한다. 국내에서도 발버사 처방을 위한 퀴아젠코리아의 동반 진단기기 '테라스크린 FGFR 키트(therascreen FGFR RGQ RT-PCR Kit)'가 허가돼 있다.

테라스크린 FGFR 키트는 국내 최초의 동반진단(Companion Diagnostics, CDx) 유전자 검사 시약으로 요로상피암 환자의 FGFR 3 변이를 검출 할 수 있다. 해당 진단을 통해 발버사 처방에 적합한 환자군을 추릴 수 있다.

퀴아젠은 "테라스크린 FGFR 키트는 요로상피암 환자의 포르말린 고정 파라핀 포매(FFPE)된 종양 조직에서 유래한 RNA 검체를 이용한다"며 "FGFR3 유전자에 있는 엑손(Exon) 7에서 2개의 점 돌연변이, 엑손 10에서 2개의 점 돌연변이 및 2개의 융합을 실시간, 역전사 중합효소연쇄반응(RT-PCR)으로 표적치료 대상을 확인할 수 있다"고 설명했다.