진행성 간세포암 1차, 옵디보+여보이 면역항암 조합 다시 떠오를까

[팜뉴스=김민건 기자] 절제 불가능하거나 진행성인 간세포암(HCC) 1차 치료에서 옵디보(니볼루맙)와 여보이(이필리무맙) 조합이 다시 한 번 희망을 가져다줄지 모를 일이다.

작년 로슈의 PD-L1 면역항암제 티쎈트릭(아테졸리주맙)과 혈관내피세포 성장인자(VEGF) 표적치료제 아바스틴(베바시주맙) 병용요법이 오랜 기간 1차 표준치료로 쓰여 왔던 에자이 렌비마(렌바티닙)와 바이엘 넥사바(소라페닙)를 2차 치료로 밀어내며 면역항암제가 치료 1선에 등장한 상황에서다.

22일 브리스톨마이어스스큅(이하 BMS)은 유럽의약품청(European Medicines Agency, EMA)에 절제 불가능 또는 진행성 간세포암 1차 치료를 위한 옵디보(니볼루맙)·여보이(이필리무맙) 승인 신청서를 제출했다.

이번 신청은 CheckMate - 9DW라는 임상 3상 시험 결과를 근거로 했으며 EMA는 BMS가 제출한 자료를 받아 유럽 내 사용을 허가할지 검토에 들어갔다.

해당 자료를 보면 옵디보-여보이 병용은 절제 불가 또는 진행성 간세포암 1차 치료에서 기존 표준치료로 사용하던 렌비마, 넥사바 대비 생존 혜택을 개선한 것으로 나타났다.

통상 EMA가 초기 단계 자료를 검토하는데 30일이 걸리며 이후 세밀한 평가에 120일이 필요하다. 이후 추가적인 자료 보완 등 절차가 이어지면 최종 평가까지 180일이 소요된다.

약물사용자문위원회(Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP)가 승인을 권고하고 유럽연합집행위원회(European Commission, EC)가 최종 승인을 결정(67일 소요)하기까지 1년에서 1년 반 정도가 걸리며 유럽 전 지역에서 새로운 면역항암제 병용요법을 쓸 수 있다.

간세포암은 5년 생존율이 37.7%일 정도로 최악의 암종 중 하나다. 이번 옵디보-여보이 병용요법이 적응증을 확대하는 국소 또는 원격전이 간세포암의 경우 최장암과 담도암 수준으로 예후가 좋지 않다.

간세포암은 우리나라에서 특히 유병률이 높은 만큼 해외에서 면역항암제 적응증 확대 여부는 국내에 끼치는 영향력이 작지 않다.

기존 1차 표준치료였던 렌비마, 넥사바의 전체생존기간 중앙값(mOS)은 4~6개월 수준에 그치고 있다.

티쎈트릭-아바스틴 면역항암제 병용요법이 새롭게 등장하며 전체생존기간 중앙값을 19.2개월로 크게 개선, 사망 위험율을 30% 이상 줄이는 결과를 냈다. 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 6.9개월이었다.

옵디보-여보이 병용군이 새로운 생존 혜택을 입증하면서 또 다른 면역항암제 요법 등장을 기대하고 있다.

▶렌비마, 넥사바 대비 생존기간 개선...새로운 면역항암제 병용 기대

옵디보-여보이 병용은 CheckMate - 9DW 3상 연구에서 렌비마, 넥사바 대비 전체 생존기간을 연장하는 혜택을 확인하며 새로운 표준치료 가능성을 열었다.

CheckMate - 9DW 연구는 이전에 전신 치료를 받지 않은 절제 불가능 또는 진행성 간세포암 환자에게 실험군으로 옵디보-여보이를 병용하고 대조군에 렌비마와 넥사바 투여군을 각각 설정했을 때 효능 효과를 보기 위한 무작위 배정 임상이다.

이를 위해 668명의 환자 중 옵디보-여보이 병용 환자는 초기에는 최대 4회까지 옵디보(1mg/kg)와 여보이(3mg/kg)를 3주 간격으로 함께 사용한 뒤 이후 추가적으로 4주 간격으로 옵디보(480mg)만 최대 2년간 단독 투여했다. 대조군에는 렌비마와 넥사바 경구제를 각각 단독 투여했다.

임상 1차 주요평가변수는 전체생존기간(OS), 2차 변수는 객관적반응률(ORR)과 증상 악화까지 걸리는 시간(Time to Symptom Deterioration, TSD)을 봤다.

결과, 옵디보-여보이 병용군은 전체생존기간 중앙값 23.7개월(95% CI: 18.8-29.4)을 기록하며 렌비마, 넥사바 투여군의 20.6개월(95% CI: 17.5-22.5) 보다 연장된 혜택을 보였다. 위험비(HR)는 0.79(0.65–0.96)였다.

95% 신뢰구간이 18.8에서 29.4라는 것은 해당 데이터를 토대로 실제 전체생존기간 중앙값이 18.8개월에서 29.4개월 사이가 될 확률이 95%라는 뜻이다.

2차 평가변수인 ORR과 TSD에서도 개선된 결과를 확인했다. 옵디보-여보이 병용군 ORR은 36%(95% CI: 31-42)로 렌비마, 넥사바 투여군에서 보인 13%(95% CI: 10-17) 대비 2배 높은 반응을 보였다.

완전관해(CR)는 옵디보-여보이 투여군에서 7%로 렌비마나 넥사바 2% 보다 높았으며, 반응지속기간 중앙값(mDOR)은 옵디보-여보이 투여군 30.4개월(95% CI: 21.2-NE), 렌비마와 넥사바 투여군은 12.9개월(95% CI: 10.2-31.2)로 차이를 보였다.

치료 과정에서 환자 질환이 악화되기까지 시간을 보는 TSD에서는 옵디보-여보이 병용군은 위험비 0.76(95% CI: 0.62-0.93)으로 증상이 악화할 위험을 24% 줄인 것으로 나타났다.

면역항암제 사용에서 중요한 것은 치료 효과이지만 부작용도 간과할 수 없다. 이번 연구에서 옵디보-여보이를 사용한 환자들은 앞서 두 치료제를 사용했을 때처럼 관리 가능한 수준으로 확인됐다.

BMS는 이번 신청과 관련해서 "진행성 간세포암은 미충족 수요가 여전한 영역이다"며 "새로운 면역항암 1치 치료 옵션이 되길 기대한다"고 전했다.