[팜뉴스=김민건 기자] 스타틴/에제티미브 병용에도 LDL-C 수치에 도달하지 못하는 심혈관계질환 초고위험 환자군이 있다. 이 환자군은 재발 위험을 낮추기 위해 LDL-C 수치를 빠르고, 강력하게 낮춰야 한다는 치료 전략 필요성이 꾸준히 제기되고 있다.

29일 암젠코리아는 서울에서 PCSK9억제제 레파타(에볼로쿠맙) 미디어 세션을 열어 '심혈관계 감소를 위한 LDL-C 관리 전략'을 밝혔다.

송미영 암젠 의학부 이사는 "죽상경화성 심혈관계질환(arteriosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)은 동맥 혈관 내벽에 콜레스테롤 등이 침착, 죽종이 생겨 혈관 내부가 좁아져 혈류 흐름을 차단한다"며 "죽상경화성에서 가장 주요한 위험 요인 중 하나가 고콜레스테롤혈증으로 심장마비를 비롯해 관상동맥 심잘징환, 뇌졸중, 말초혈관질환 같은 다양한 심혈관계 합병증을 일으킨다"고 말했다.

LDL-C는 혈액을 따라 돌며 콜레스테롤 등 지방을 운반한다. 장기와 혈관에 쌓이면서 동맥경화를 일으키기 때문에 심근경색 등 주요한 심혈관질환 재발의 위험 요인이 된다는 것이다. 송 이사는 "많은 연구를 통해 LDL-C가 죽상경화성 심혈관질환 발생에 주요하게 관련된 것을 확인했다"며 고콜레스테롤혈증 관리 중요성을 강조했다. 

이날 발표에서 심근경색과 뇌졸중을 경험한 환자 4명 중 1명은 재발 위험을 가지며, 과거 뇌졸중을 겪은 환자는 심근경색 위험이 3~4배, 허혈성 뇌졸중은 최대 9배까지 증가한다는 내용이 언급됐다. 첫 심근경색 발생 환자의 사망률은 20~30%지만, 재발 시에는 85%까지 높아진다.

고콜레스테롤혈증 초고위험군 환자의 사망률을 높이는 혈중 콜레스테롤을 관리함으로써 심혈관계 질환을 줄일 수 있는 요인이 LDL-C 수치이다. 암젠코리아가 PCSK9억제제 레파타 미디어세션을 진행한 이유다.

현재 LDL-C 수치가 높은 고콜레스테롤혈증 환자는 스타틴을 표준치료로 사용하지만 최대 내약 용량에서 조절되지 않으면 에제티미브와 병용한다. 그러나 스타틴/에제티미브 병용에도 혈중 콜레스테롤 관리는 쉽지 않다. 국민건강보험공단 자료를 보면 급성 심근경색 환자 26.3%, 뇌졸중 환자 11.7%만 콜레스테롤 관리에 성공한다.

국내외 진료 지침도 이러한 상황으로 인해 더 강력한 LDL-C 조절을 권고하고 있다. 2022년 한국지질·동맥경화학회는 LDL-C 목표를 55mg/dL로 낮추고 기저치 대비 50% 이상 감소시킬 것을 제시하면서 스타틴/에제티미브 병용만으로는 이 기준을 맞추기 어려운 탓에 레파타 같은 PCSK9 억제제 추가 사용을 권고했다.

◇치료 더 빨리 시작하고, 강력하게 낮출수록 재발 위험 줄어

실제로 LDL-C 수치가 높아 심혈관계 질환 발생 위험이 높은 환자는 어떤 치료 전략을 짜야할까. 

송 이사는 "LDL-C 수치가 39mg/dL 낮아질 때마다 심혈관 질환은 23% 감소한다. 심근경색 발병 후 6~10주 이내 초기에 많은 LDL-C가 감소한 그룹에서 재발 위험이 낮았다"며 "이런 결과로 LDL-C 치료는 심혈관계 질환 발생 이후 빠르고, 더 많이 강하시키는 게 재발 위험 감소에 중요하다"며 치료 전략을 강조했다.

송 이사가 이 내용을 언급한 이유는 LDL-C 수치를 조절하는 궁극적 목표가 심혈관계 사건 발생과 재발 위험을 줄이는 것이기 때문이다. 이를 위해 스타틴/에제티미브 병용 이외 LDL-C 수치를 강력하게 줄일 수 있는 치료제가 필요하다는 설명이다.

암젠코리아가 2017년 8월 국내 출시한 레파타는 PCSK9억제 계열로 혈액 내 PCSK9 단백질을 표적, LDL 수용체 분해 활성을 억제할 수 있다. PCSK9은 LDL 수용체를 파괴해 혈중 LDL-C 수치를 높인다. PCSK9을 직접 억제하면 스타틴/에제티미브 병용으로 조절되지 않는 환자도 콜레스테롤 강하 효과를 볼 수 있다. 

'앞으로 나아가다'는 뜻의 PROFICIO 임상은 총 51개 연구에서 5만3000명 이상을 대상으로 한 연구이다. 이 외에도 레파타는 77개국에서 260만 명이 사용한 리얼월드 처방 기록이 있다.

레파타는 스타틴/에제티미브 병용으로 조절되지 않는 환자에서 신속한 강하 효과를 입증했다. PROFICIO 연구에서 급성관상동맥증후군(ACS) 환자를 대상으로 투여 하루 만에 LDL-C 수치를 91mg/dL에서 70mg/dL로 낮추는 강하 효과를 보였고, 치료 4일 만에 위약군 대비 유의미한 LDL-C 강하 효과를 입증했다. 

그 다음은 강력한 효과다. FOURIER 3상 연구에서 심근경색, 뇌졸중, 말초혈관동맥질환 환자 대상으로 레파타 투여 4주차에 LDL-C 수치를 90mg/dL에서 30mg/dL까지 약 60% 줄였다. 위약군은 강하 효과가 거의 없어 더욱 대비됐다.

특히 이 연구에 한국인 환자 181명을 포함해 아시안인 하위 분석도 이뤄졌다. 그 결과, 치료 48주차 LDL-C 수치는 89mg/dL에서 22mg/dL까지 기저치 대비 약 66% 줄었다. 아시안에서도 강력한 효과를 보였다는 게 암젠의 발표 내용이다.

암젠이 레파타를 스타틴/에제티미브 병용 이후 치료 옵션으로 제안한 이유는 이같이 빠르면서 강력한 LDL-C 수치 강하 효과가 있어서다. 그런데 레파타는 여기에 한 가지 더 갖추고 있다. 

바로, 목표하는 LDL-C 수치까지 빠르게 도달하는 효과다. FOURIER 3상에 참여한 환자 중 1년 이내 심근경색을 겪은 환자, 즉 초고위험군을 대상으로 임상 4주 만에 레파타 투여군에서 LDL-C 수치 55mg/dL에 도달한 환자는 83%에 달했다. 

이 분석이 의미있는 이유는 앞서 밝혔듯 LDL-C 수치 55mg/dL는 국내외 가이드라인이 죽상경화성 심혈관계질환에서 요구하는 목표이기 때문이다. 

◇LDL-C 줄이니 심혈관 사건 예방으로도 이어져

'신속하고 강력한 LDL-C 강하 효과'는 심혈관계 사건 예방으로 이어진다는 게 레파타 임상이 보여주는 또 다른 결과다.

2만7000명 이상이 참여한 FOURIER 하위 분석을 보면 1차 복합평가변수(MACE+, 심혈관계 사건 사망, 심근경색, 뇌졸중, 불안정 협심증에 의한 입원 또는 관상동맥 재관류술), 2차 복합평가변수(MACE, 심혈관계 사건 사망, 심근경색 또는 뇌졸중) 분석 결과, 위약 대비 1차 평가변수 위험비(HR) 0.85로 심혈관계 사건 위험을 15% 줄였고, 2차 변수도 HR 0.80으로 심혈관 사건 위험을 20% 감소 시킬 수 있었다. 이러한 심혈관사건 위험 감소는 재발 예방으로 이어졌다.

해당 연구에서 1년 이내 심근경색이 발생한 환자의 심혈관계 재발 위험 감소를 본 결과 1차 평가변수에서 19%, 2차 변수는 25%가 줄었다. 허혈성 뇌졸중 환자에서도 레파타를 투여한 결과 1차 평가변수에서 심혈관계 사건 위험은 15%, 뇌졸중 재발 위험은 10%, 심근경색 위험은 26% 감소했다.

FOURIER OLE 연구에서는 레파타를 처음부터, 또 오래 사용해도 효과가 유지됨을 알 수 있는 연구다. FOURIER OLE 연구에 참여한 전체 환자 80%가 LDL-C 55mg/dL 수치를 260주간 유지했다.

송 이사는 이러한 결과값에 대해 "레파타 (처방을) 처음부터 시작해서 최장 8.6년 추적한 경우 심혈관 사건 위험이 낮아졌다"며 "이를 통해 처음부터 레파타를 시작해서 유지하는 게 왜 중요한지 알 수 있다"고 말했다.

그는 "위약에서 레파타로 스위칭하거나 레파타를 계속 사용해도 LDL-C 강하 효과가 일관되게 유지됨을 관찰했다"며 "심혈관치료 재발 혜택이 계속 유지됨을 알 수 있는 결과다"고 설명했다.

송 이사는 "이와 관련해 안전성 부분에서 더 증가한 반응은 없었다. 실제 진료 현장에서도 우수한 안전성을 보였다"고 말했다.