[팜뉴스=김민건 기자] MET 변이 비소세포폐암 표적치료제 중 타브렉타(카프마티닙)가 먼저 출시될 전망이다. 의료적 미충족 요구가 큰 희귀암 분야였으나 암질환심의위원회(이하 암질심)가 3상 수준의 임상 근거를 요구하면서 비급여 출시가 결정된 분위기다.

지난 6일 건강보험심사평가원(이하 심평원)은 2023년 제4차 약제급여평가위원회 심의에서 MET 엑손14 결손이 확인된 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암에 대한 타브렉타정(카프마티닙) 150, 200mg 요양급여를 심의, 비급여를 결정했다.

지난 2021년 11월 MET 변이표적치료제 2종이 국내 허가됐다. 노바티스 타브렉타와 머크 텝메코(테포티닙)다. 특히 타브렉타는 혁신신약으로 상당히 빠르게 도입되면서 급여권 진입 가능성이 기대됐다. 그러나 지난 2월 열린 제1차 2023년 암질심에서도 '급여 기준 미설정'이라는 실망스런 결과를 받았다. 

타브렉타 개발사인 노바티스로서는 더 이상 출시를 미루기 어려웠던 것일까. 결국 이달 6일 암질심 다음 단계인 약평위에서 '비급여'를 받았다. 허가 이후 급여 등재가 1년 이상 길어지자 진료 현장에서 우선적으로 사용할 수 있게 계획을 수정한 것으로 보인다.

비급여 출시 이후 요양급여를 받기 위해서는 첫 단계부터 다시 시작해야 한다. 새로운 임상 데이터가 필요하다는 의미다. 심평원 관계자는 "비급여 결정이 난 만큼 기존 데이터로는 신청할 수 없다"며 "급여 등재를 위한 과정을 다시 해야 한다"고 말했다. 그런데도 노바티스 타브렉타는 비급여 단계를 밟았다. 현 상황에서는 건보 급여를 받을  방안이 없다는  의미로 해석할 수 있다.  

MET 변이 표적치료제는 왜 암질심 통과가 어려울까. 업계 항간에는 암질심이 2상 단일군으로 허가된 두 약제에 대해 3상 수준의 임상 근거를 요구했다는 것이 이유로 파악된다. 

암질심에서 "2상 연구 결과만으로 기존 치료제와의 임상적 유용성, 효과를 비교할 수 있는 자료가 없어 급여 기준을 설정하기 어렵다"는 이야기가 나왔다는 것이다.

암질심이 요구한 대조군과의 '효과 비교'는 기존 표준치료제 대비 효능·효과, 안전성을 따져 얼마나 유용성이 있는지 평가해 임상적 개선을 보는 것이다. 이 부분은 통상 3상 임상에서 할 수 있다.

그러나 MET 변이 표적치료제 같은 희귀암 분야는 환자 대부분 중증 암환자로 대조군이 없는 2상 단일군을 근거로 시판허가를 받는다. 실제 국내 MET 변이 환자는 전체 비소세포폐암에서 2%에 불과할 정도로 적다. 이에 반해 5년 상대 생존율은 9% 정도로 치료 환경이 열악하다. 식품의약품안전처가 타브렉타, 텝메코 모두 2상 단일군으로 허가한 배경이다. 

타브렉타 식약처 허가 근거인 GEOMETRY mono-1 연구(2상)도 MET 엑손14 결손이 확인된 환자 중 97명의 결과를 가지고 허가받을 수밖에 없었다.

연구에서 타브렉타 투여 환자 중 이전에 치료받지 않은 환자(1차 치료)에서 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR)은 68%, 치료 이력이 있는 환자(2차 치료)는 41%였다. 

대부분 환자는 타브렉타 투여 후 7주 이내 반응을 보였는데 1차 치료 환자군 68%, 2차 치료군 82%를 나타냈다. 반응지속 기간 중간값(mDOR)은 1차 투약군이 12.6개월로 1년을 넘었고 2차 치료에서는 9.7개월이었다. 

이같은 연구 결과를 토대로 미국FDA는 지난 2019년 9월 타브렉타를 혁신적 치료제(breakthrough therapy)로 지정하고, 이듬해 2020년 5월 승인하기까지 했다.

한국인을 대상으로 한 타브렉타 후향 분석 연구도 있다. 이 연구에서 전체생존기간(Overall survival, OS)을 보면 타브렉타 투여군(8명)은 21.5개월, 항암화학요법 치료군(6명)은 7.5개월로 큰 차이를 보였다.

MET이라는 새로운 유전변이를 표적하고, 치료제를 개발한지 얼마 되지 않은 상황에서 나온 데이터다 보니 허가 근거가 된 2상과 후향 분석 연구 모두 대규모로 이뤄지지 않았다.

앞으로도 암질심이 3상 수준의 '효과 비교 연구'를 요구한다면 타브렉타 뿐만이 아니라 MET 표적치료제 같은 희귀암 급여 등재는 힘들 수밖에 없는 상황이다.

타브렉타가 비급여 결정을 한 만큼 같은 MET 표적치료제 텝메코(테포티닙)의 급여 등재도 난항을 겪을 수 있다. 한국머크는 지난 2월 암질심에서 텝메코가 타브렉타와 같이 급여 기준 설정을 받지 못하자 급여 신청을 자진 취하한 바 있다. 

머크는 타브렉타 비급여 결정과 상관없이 텝메코 급여 등재를 추진한다는 입장이다. 머크 관계자는 "텝메코는 영국과 호주 등 다른 HTA 국가에서도 이미 등재 돼 있어 환자 접근성 확보가 필요한 중요한 치료 옵션이다"며 "국내에서도 충분한 근거를 바탕으로 보험권 진입에 지속 노력하겠다"고 말했다.

한편, MET 엑손14 결손은 세포 신호와 증식, 생존에 중요한 역할을 하는 MET 경로를 과도하게 자극해 암세포 증식을 유발한다. 타브렉타와 텝메코는 각각 특징적인 MET 변이 표적 기전으로 생존율 향상을 보였다.