[팜뉴스=김민건 기자] 로슈 이중특이항체 바비스모(파리시맙)가 건강보험 급여 적용 1년여 만에 국내 망막 질환 치료의 중요한 옵션으로 자리잡고 있다. 혈관내피세포성장인자(VEGF-A)와 안지오포이에틴-2(Ang-2)를 동시 표적하는 새로운 기전이 습성 연령관련 황반변성(nAMD)과 당뇨병성 황반부종(DME) 신규 처방, 약제 전환 모두 효과가 좋다는 현장 평가가 따른다.

황반변성 치료는 1980~1990년대 레이저 절개 또는 열로 태우는 방식이었다. 2000년대부터 특수레이저를 사용한 광역학요법으로 신생혈관을 파괴하는 수술적 방법이 도입됐다. 이후 안구 내 치료제를 직접 주사하는 항VEGF-A 약제가 등장하면서 전환점을 맞았다.

현재 항 VEGF-A 주사를 가장 효과적인 망막질환 치료법으로 여기지만 한계점도 있다. 약제 효과가 감소해 주기적으로 주사를 맞아야 한다는 사실이다. 바비스모가 망막질환 치료 전문가들로부터 많은 관심을 받는 이유가 여기에 있다.

항 VEGF-A에 Ang-2를 더한 바비스모는 질환 억제에 주요한 효과를 발휘하는 것으로 알려졌다. 실제 진료 현장에서는 바비스모 급여 처방 효과를 어떻게 체감하고 있을까. 

이지은 부산이안과 대표원장은 최근 팜뉴스와 가진 인터뷰에서 "약제 농도를 높이거나 더 강력한 약제로 변경해도 실제 안구 내 약제의 반감기는 길지 않다"며 "바비스모 등장으로 치료 효율성을 향상시킬 수 있었고 주사 횟수도 줄어드는 추세다"고 말했다.

그는 "황반변성과 당뇨망막병증 치료에서 가장 중요하게 보는 지표는 망막액으로 시력과 혈관, 망막액 위치, 현재 치료 간격, 반대쪽 눈 상태, OCT 소견 등 다양한 요소를 고려해 최적의 치료 방법을 결정해야 한다"며 "1차 치료에 바비스모를 사용하는 경우가 많아지면서 질병이 효과적으로 조절된다는 평가가 나온다"고 말했다.

팜뉴스는 부산 이안과병원에서 진행한 이 원장과 인터뷰를 전한다. 다음은 일문일답.

▶바비스모 건강보험 급여 적용 1년여가 지났다. 황반변성 치료 환경에 실질적으로 어떤 변화가 있었나.

"황반변성 치료는 장기간 유지하기 때문에 새로운 약제가 등장해도 기존 치료제로 일정 기간 지속해서 치료 받아야 한다. 급격한 변화는 기대하기 어렵기에 모든 환자가 바비스모로 전환하는 것은 아니다. 그럼에도 바비스모 등 새로운 약제가 등장하면서 치료 효과 지속 시간이 점차 길어져 효율성이 향상됐고, 치료 주기가 길어져 주사 횟수가 줄어드는 추세가 나타나고 있다.

바비스모는 VEGF-A와 Ang-2를 동시에 억제하는 이중 차단 기전으로, 약물 농도를 높이지 않고도 주사 치료 간격을 넓힐 수 있다는 것이 주요 장점 중 하나이다. VEGF-A 단독 억제보다 효과가 현저히 오래 지속되는데 실제 조사에 따르면 Ang-2 억제 효과는 약 4개월 가까이 유지됐다. 이는 주사 횟수를 줄일 수 있는 장점으로 이어진다."

▶바비스모 투여가 습성 황반변성과 당뇨망막병증 치료에 장점이 된다는 것인가.

"일반적으로 환자는 치료 효과가 없는 경우와 몇 번의 주사 치료로 매우 좋은 결과를 보이는 경우로 나뉜다. 잦은 주사 투여를 받아야 하기에 환자들은 힘들어하는 경우가 많았다. 바비스모 허가와 급여 이후 투여 간격 연장에 따라 내원 횟수가 줄어들면서 치료 순응도가 개선됐고, 치료 반응이 극도로 낮은 환자 비율이 눈에 띄게 줄었다. 

한 번 주기를 놓치면 상태가 급격히 악화되기도 했는데 이제는 약제가 오랫동안 효과를 발휘하기 때문에 치료 시기가 몇 주 지연되더라도 큰 문제가 없다. 이러한 변화로 외래 진료 환경이 점차 개선되고 있다. 주사 횟수를 줄임으로써 환자와 의료진 모두 여유를 가지고 더 나은 치료를 제공할 수 있고 더 많은 환자들을 치료할 수 있게 됐다." 

▶주로 어떤 환자에게 바비스모를 처방하고 있나.

"기존 약제들은 특정 환자군에 더 적합하거나 효과가 미비할 가능성을 염두에 놓고 사용했다. 하지만 바비스모는 모든 환자에게 1차 치료제로 사용해도 무리가 없을 것으로 생각한다. 또한 치료 경험이 있는 환자 중 기존 약제 효과가 부족하다고 판단되면 바비스모로 교체 치료를 진행한다. 대부분 환자 치료에 우선적으로 바비스모를 고려하는 편이다.

기존 다른 약제들은 프리필드 시린지(PFS) 형태로 출시돼 주사가 간편하지만, 바비스모는 비교적 최근에 출시돼 바이알에서 약제를 주입해 사용해야 한다는 불편함이 있다. 이로 인해 일부 의료진은 바비스모를 덜 사용하게 되는 경향이 있지만, 바비스모 PFS가 출시되면 이러한 불편함이 해소될 것으로 본다."

▶기존 치료제들은 VEGF-A만을 억제했다. 황반변성이나 당뇨망막병증 미충족 수요가 있었나.

"첫째, 약제 효과가 오래 지속되지 않는다는 점이다. 약제 효과가 감소하면 다시 주사를 맞아야 한다. 약제 농도를 높이거나 더 강력한 약제로 변경할 수 있지만, 실제로 안구 내 약제 반감기는 길지 않다. 일례로 기존 약제는 안구 내 반감기가 약 7일인데, 약제 농도를 높여도 이론적으로 효과 지속 기간은 약 2주 연장되는 수준에 불과하다. 농도를 10배로 높여도 약제는 결국 2배, 4배, 8배 등으로 일차역학적으로 제거되기 때문에 효과 지속에 한계가 있었다.

둘째, 항-VEGF 치료를 장기간 사용하면 황반 위축이 발생할 경향이 높다. 이러한 경향은 약제가 직접적으로 작용해서 나타나는 특징인지, 장기간 치료를 받아야 할 만큼 심각한 환자의 망막 상태 때문인지는 아직 명확히 밝혀진 바 없다. 다만 이론적으로 신경에도 VEGF 수용체가 존재하기 때문에 VEGF를 억제할 경우 신경에 손상을 입힐 수 있다. 

실제로 황반변성의 특수한 형태 중 하나인 망막혈관종성증식(RAP, 3형 혈관신생)은 맥락막 혈관이 얇고 드루젠 같은 노폐물이 많이 쌓이는 경향이 있어 신생혈관이 맥락막이 아닌 망막에서 자란다. 이 경우 과도한 항-VEGF 사용 시 황반 위축 위험이 커질 수 있어 아일리아(애플리버셉트)나 비오뷰(브롤리시주맙) 같은 강한 약제보다 오래 지속되며 비교적 약한 효과를 가진 루센티스(라니비주맙)를 선호하는 경향도 있었다.

최근에는 바비스모를 1차 치료로 사용하는 경우가 많아졌으며, 진료 현장에서 질병이 효과적으로 조절된다고 평가하고 있다. 망막혈관종성증식의 경우에도 황반 위축 걱정 없이 바비스모를 사용할 수 있다."

▶기존 치료제로 효과가 좋지 않을 경우 바비스모로 처방을 전환하는 기준이 있는지, 전환 시에는 어떤 효과를 기대하면서 쓰나.

"기존 약제로 인한 치료 효과가 아예 없거나 부족해 치료 지속 기간이 짧은 경우에 약제 전환을 고려한다. 또한, 동일한 주사로 치료를 반복하면 항체 형성으로 치료 반응이 감소하는 경우 약제 교체를 통해 더 나은 반응을 나타낼 수 있다. 

예를 들어, 특정 약제를 2개월 간격으로 주사할 수 있어도 실질적으로 첫 달에만 효과 있고 두 달차에는 다시 상태가 악화되는 경우가 있다. 이 경우 주사를 매번 2개월 간격으로 맞아야 하는 상황은 환자 뿐만 아니라 의료진에게도 부담이 될 수 있다. 이때 약제를 변경해 주사 간격을 3~4개월 정도로 늘리는 옵션을 고려한다.

특히 이러한 경우 Treat-and-Extend(T&E) 요법을 적용해 치료 간격을 점진적으로 늘리며 치료 반응을 평가한다. 환자들의 재발 주기에 따라 8주까지는 효과가 유지되지만, 10주차에 재발하거나 8주 이상으로 치료 간격을 늘리기 힘든 경우도 있다. 만약 2개월 간격에서 효과가 있다면 2개월 반으로 늘려보고, 망막액이 잘 조절되는 것을 확인하면 3개월까지도 늘릴 수 있다."

▶기존 치료제는 1~2 개월 간격으로 맞았다. 이와 비교해 바비스모는 어느 정도까지 주기를 늘릴 수 있나.

"이전 치료 경험이 없는 환자들은 바비스모 치료 시 좋은 효과를 보인다. 실제 임상 현장에서 주사 간격을 3~4개월로 연장하는 것을 종종 볼 수 있다. 또한 기존 약제로 효과를 보지 못한 환자는 바비스모로 전환해 치료를 시작하면 투약 주기를 3개월 또는 그 이상의 간격으로 늘릴 수 있다. 

바비스모는 임상 연구에서 16주 간격으로 주사 투여 후, 효과가 부족할 경우만 8주로 조정하는 방식을 채택했다. 때문에 효과가 더 오래 유지되고, 더 적은 투여 횟수로도 효과를 지속할 가능성이 있어 다른 약제보다 비교적 덜 치료받는 환자도 관리 가능할 것이라 생각한다. 다만 바비스모를 사용하더라도 환자에 따라 치료 반응, 재발 주기 등을 고려해야 하며 여전히 2개월 간격으로 주사를 맞아야 할 수 있다."

▶효과가 너무 좋게 나타나서 치료를 중단하는 경우도 있나.

"치료를 중단한 환자 비율은 기존 치료에서 넘어온 환자와 신환을 합치면 20~30% 정도로 비교적 높은 편이다. 재발률이 일정하다고 하지만 꾸준히 치료를 받으면 안정된 상태에서 주사 치료를 중단할 수 있는 시기가 오게 된다. 추후 이러한 환자도 포함한다면 치료를 중단하는 환자 비율이 조금 더 높아질 것으로 예상한다.

반대쪽 눈 시력이 양호하고 이전에 망막출혈이 없었던 경우 빛간섭단층촬영(OCT) 검사를 통해 전반적인 눈 상태를 점검한다. 일반적으로 단층촬영은 중심부만 촬영하지만 중심부와 공막 주변에 잔여 증상이 있을 수 있어 반드시 안구의 모든 부위에서 질병 발생이 없는지 꼼꼼한 확인하는 과정이 필요하다.

점검 결과 질병 활성도가 전혀 없다고 확인되면 주사 치료를 중단하고 2개월 간격으로 경과를 지켜본다. 하지만 과거에 황반변성으로 심한 출혈이 있었던 경우, 한 번 재발하면 실명할 수 있기 때문에 한쪽 눈을 실명했다면 치료를 중단하지 않고 4개월 간격으로 계속 투여한다."

▶환자 만족도도 높을 것 같다. 주변 의료진이나 실제 환자 반응은 어떤가.

"전반적으로 긍정적이다. 우리나라 의료 시스템상 상급종합병원은 새로운 약제 도입 시 약사위원회 심의를 통과해야 하기 때문에 신약이 빨리 도입되지 않는다. 통상 종합병원 의료진이 오피니언 리더 역할을 하지만, 이번에는 안과 전문병원에서 먼저 바비스모 사용 경험과 의견을 전하고 있으며, 실제 임상 현장에서도 치료 반응이 좋다고 한다.

바비스모는 황반변성 치료 효과가 좋지만 당뇨망막병증에서는 특히 더 좋은 치료 결과를 보인다. 이러한 결과는 바비스모의 VEGF-A와 Ang-2를 동시에 차단하는 기전적 특징에 있다. Ang-2는 혈관을 비정상적으로 만들며 VEGF-A와 상호작용해 혈관 신생을 촉진시킨다.

VEGF-A를 차단할 경우 신생 혈관의 활동성을 떨어뜨리고, Ang-2를 차단하면 혈관이 보다 정상적인 구조로 변한다. 황반변성은 신생 혈관 자체가 정상 혈관이 아니기 때문에 이를 정상 혈관으로 바꾸는 것은 어렵다. 

반면, 당뇨망막병증에서는 정상 혈관이 비정상화된 상태이므로 Ang-2와 VEGF를 동시에 차단하면 혈관이 정상적인 구조로 개선될 가능성이 있다. 이러한 이유로 당뇨망막병증에서는 VEGF-A 단일 차단보다 Ang-2를 동시에 차단할 때 더 효과적인 질환 조절이 가능하다고 생각한다."

▶기존에 부족했던 치료 영역을 바비스모가 만족시켜주는 상황인 것 같다. 급여 치료제로 사용하면서 어려운 점은 없나.

"현재 바비스모는 당뇨망막병증 환자에서 특히 효과가 오래 지속된다. 때문에 해당 환자들에서는 바비스모 사용을 일차적으로 고려하고 있는데 보험 삭감으로 어려움을 겪고 있다. 당뇨망막병증 환자는 치료 횟수가 14회로 제한돼 있어 치료 계획에 큰 제약이 된다. 14회를 초과할 경우 급여 혜택을 받을 수 없기 때문에 치료 시 주사 사용을 조절해야 한다. 

반면, 황반변성 환자는 치료 효과가 있다면 횟수 제한 없이 급여 가능하다. 이전에는 약제 교체 시 3회 사용 이후 효과 입증 후 건강보험 인정 받을 수 있었으나, 올해 7월부터 치료제 간 교체투여 기준이 변경되어 초기 3회 투여 혹은 교체 후 3회 투여해 효과가 입증된다면 그 이후에는 약제를 선택(교체 포함)해 지속 투여가 가능해졌다. 

현재 황반변성 환자는 산정특례 적용으로 본인 부담률이 10%로 낮아져 비용 부담이 현저히 줄었다. 그러나 급여 적용을 위한 시력 제한이 있어 환자에 따라 비용 부담이 발생할 수 있다. 단안 실명 환자는 시력이 0.1 미만일 경우 사례에 따라 급여가 인정될 수 있지만 확실한 보장이 없다. 그렇기 때문에 의료진으로서 보험 삭감에 대한 부담을 갖고 처방해야 하는 상황이다."

▶바비스모 RWD 연구 중에 눈여겨 보고 있는 데이터가 있나.

"아직 진행중이지만 VOYAGER 연구에 관심이 있다. 현재까지 발표된 데이터를 보면 연구 결과가 바비스모 3상 결과와 유사하다. 일반적으로 리얼월드에서 치료 후 시력이 증가하는 경우는 드물다. 루센티스(라니비주맙)와 아일리아(애플리버셉트) 리얼월드 데이터도 임상 연구보다 주사가 적게 이루어지는 경향이 있다. 

임상 연구에서는 초기 로딩도즈 3회 이후 1개월 간격으로 투여하는 방식으로 진행하더라도, 실제 임상 환경에서는 1~2개월 간격으로 지속해서 주사를 맞는 게 쉽지 않기 때문이다. 이에 기존 치료제의 리얼월드 데이터에서는 임상 연구에서 보고된 시력 개선 효과를 재현하기 어려웠다. 

그러나 VOYAGER 연구에서 바비스모는 리얼월드에서도 시력이 약 5글자, 즉 한 줄 개선된 결과를 나타냈다. 임상 연구와 실제 데이터를 비교했을 때 비교적 일관된 결과가 나온 것이고, 이러한 결과는 실제 임상 현장에서 주사를 덜 맞아도 효과를 유지할 수 있는 가능성을 시사한다."

▶바비스모 임상에서 확인한 투여 주기 데이터는 어떻게 보나.

"nAMD 관련 기존 치료제 3상 연구는 일반적으로 투여 간격을 1~2개월 기준으로 했다. 루센티스(라니비주맙)는 1개월 간격, 아일리아(애플리버셉트)는 로딩 도즈 이후 2개월 간격으로 진행했다. 비오뷰(브롤루시주맙)는 로딩도즈 이후 12주 간격을 기준으로 하되 문제가 발생할 경우 8주로 조정했다.

반면, 바비스모는 nAMD 관련 TENAYA 및 LUCERNE 3상 연구에서 처음으로 16주 간격을 기본 투여 간격으로 설계했고 문제가 있을 경우 12주 또는 8주로 조정하도록 했다. 연구 설계에 기반해 바비스모는 기본적으로 16주 간격 투여가 가능한 것으로 보고 있다. 바비스모 치료 2년 차에 환자의 약 80%가 최소 3개월(12주) 이상, 환자의 약 60%가 4개월(16주) 투약 간격을 유지했다. 

기존 연구에서는 주사 간격을 16주까지 늘리는 연구가 진행되지 않았기 때문에 이는 중요한 변화로 볼 수 있다. 또한 Ang-2 효과가 16주까지 유지된다는 기초 연구 결과도 이를 뒷받침하고 있어 신뢰할 만한 결과로 작용하고 있다."

▶DME 환자 대상으로 진행한 YOSEMITE 및 RHINE 사후 분석 연구를 보면 바비스모 투여 환자의 망막고반사점(HRF)이 크게 감소했다. 무엇을 의미하는 결과인가.

"망막고반사점(Hyper-Reflective Foci, HRF)을 통해 알 수 있는 것은 혈관이 약해져 혈관 밖으로 누출이 발생했다는 것, 다른 하나는 대식세포가 염증을 유발해 망막 내 염증이 있다는 것이다. 결국 HRF 감소는 혈관 안정화와 염증 해소의 신호로 해석되며 이는 망막전막 현상과도 연결된다. 

단층 촬영에서 HRF는 하얀 점으로 나타나는데, 현재는 이것이 활성화된 대식세포라는 것이 이론적 대세이다. 즉, 활성화된 대식세포가 혈관을 넘어 망막 내에 있어 촬영상 보인다는 것이다. 

HRF는 당뇨망막병증뿐만 아니라 황반변성에서도 관찰된다. 황반변성이 재발할 경우 망막액이 차오르기 전에 HRF가 먼저 나타나는 경향이 있어, HRF의 출현은 신생혈관의 발생을 의미한다. 이에 HRF는 환자의 재발 가능성을 예측할 수 있는 중요한 지표로 작용한다."

▶마지막으로 황반변성 혹은 당뇨망막변증 환자와 가족들에게 도움을 줄 수 있는 얘기를 해달라.

"일반적인 황반변성 초기 증상으로 변형시가 나타난다. 변형시는 직선이 휘어져 보이는 현상을 의미하는데 만약 황반에 변형시 증상이 나타난다면, 황반변성이 아니더라도 망막 질환이 있을 가능성이 있기 때문에 정밀 검사를 받는 것을 권장한다. 

우세안에 문제가 생기면 환자들이 증상을 빨리 인지하지만, 비(非)우세안은 문제가 발생해도 병원을 늦게 찾는 경향이 있다. 따라서 양쪽 눈을 번갈아 가리며 변화를 점검하는 것이 조기 발견에 도움이 될 수 있다.

50세 이상은 매년 한 번 병원에 방문하는 것을 권장한다. 황반변성 및 황반부종 위험 지표로 드루젠과 같은 노폐물이 많이 축적된 경우, 맥락막 혈관(choroidal blood vessels)이 두꺼워지는 맥락막 비후가 관찰되는 경우에는 경과를 더 자주 살펴볼 필요가 있다.

환자에 따라 특별한 걱정 없이 내원하기도 하고, 지나치게 불안해하는 경우가 있다. 환자의 성향에 맞춰 진료를 보고 있다. 지나치게 걱정하지 않는 환자에게는 경각심을 일깨우고, 반대로 너무 불안해하는 환자에게는 안심시켜주기 위해 노력한다. 

결국 스트레스가 가장 해롭다고 생각한다. 지나치게 긴장할 필요가 없고, 불안해할 이유가 없다는 점을 강조하고 싶다. 담당 의료진을 믿고 정기적으로 안과에 내원해 치료를 받으면 실명 위험을 크게 줄일 수 있다."