[팜뉴스=김민건 기자] 작년 1월 국내에서 처음으로 '원샷 유전자치료제' CAR-T 치료 센터를 연 삼성서울병원이 올해 킴리아(티사젠렉류셀) 투약 200 케이스를 넘길 것으로 전망된다.

김석진 삼성서울병원 혈액종양내과 교수는 "CAR-T 치료제는 여러 가지가 있지만 최근 학회 발표를 기준으로 킴리아 투약 189 케이스를 진행했으며, 이후 환자 몇 분이 치료를 받아 192 케이스 정도 된다. 올해까지 약 200 케이스 환자가 CAR-T 치료를 받을 것으로 예상한다"고 말했다.

김 교수는 지난 9월 부산에서 열린 2024 대한조혈모세포이식학회(International Congress of Blood and Marrow Transplantation, ICBMT)에서 국내 재발성 림프종(DLBCL)에서 CAR-T 치료제 리얼월드데이터(RWD)를 발표하며 그간 치료 성과를 공유했다.

한국인 대상 첫 번째 RWD 데이터로 관심을 모은 발표는 글로벌 임상 연구와 유사한 치료 반응과 생존율을 보였다는 결과를 공유해 희망을 줬다. 킴리아는 2022년부터 r/r DLBCL에서 유일한 급여 치료제로 처방 중이다. 급여 적용 이후 CAR-T 치료제 접근성을 개선한 결과다. 

팜뉴스는 최근 삼성서울병원에서 김석진 교수를 만나 실제 임상 현장에서 확인한 킴리아 치료 성과를 들었다. 김 교수는  "100명이 넘는 환자를 대상으로 한 이번 RWD는 해외 RWD 못지 않은 케이스 데이터이다. 과거 치료가 되지 않았던 환자 10명 중 3명이 장기적으로 효과를 보고 있다"고 말했다.

아울러 김 교수는 CAR-T 치료가 반쪽짜리가 되지 않기 위해서는 가교 치료 급여 확대와 급여 삭감 문제에서 의료진 판단을 존중하고 지원해야 한다고 했다. 김 교수는 "실제 진료 현장에서 CAR-T 치료 필요성과 효과를 명확히 입증했지만, 의료진 판단이 충분히 존중받지 못하는 경우도 있다"며 제도적 개선 필요성을 강조했다.

다음은 김 교수와 일문일답.

▷올해 대한조혈모세포이식학회에서 국내 r/r DLBCL 치료에서 CAR-T RWD 데이터를 발표했다. 연구 배경과 기대했던 목표는 무엇인가.

"국내 CAR-T 치료는 2021년 초부터 시작했다. 해외와 비교해 늦게 시작한 편이다. 그동안 국내에서 CAR-T 치료 관련한 여러 콘퍼런스, 미팅 등에서 다뤘지만 미국이나 유럽 등 해외 임상 연구와 RWD를 리뷰하고 공유하는 수준이었다. 대부분 데이터가 해외 서양인을 대상으로 했다. 

작년부터 국내에서도 일부 기관이 CAR-T 치료 케이스를 축적하면서 의료진 개인 경험을 공유하는 소규모 자리들이 종종 있었다. 하지만 이번에 발표한 내용은 100명이 넘는 환자들을 대상으로 한 RWD다.

삼성서울병원이 처음 킴리아 치료를 시작했고 많은 환자 케이스가 누적됐기 때문에 국내 환자를 대상으로 첫 RWD를 분석하고 발표해야겠다는 생각을 했다. 해외 RWD 못지 않은 케이스 데이터임은 물론이고, 국내에서 처음으로 다양한 CAR-T 치료제 중 오로지 킴리아 데이터만 발표한 것으로 의미가 있다."

▷이번 RWD는 치료받은 모든 환자를 전수 조사했다고 들었다. CAR-T 임상 연구에 포함됐던 환자들과 국내 RWD에서 분석한 환자 상태를 비교하면 어떤 차이가 있나.

"임상연구는 '포함 기준(Inclusion Criteria)'을 만족하는 환자만 등록할 수 있다. 일반적으로 임상에 포함될 수 있는 선결 기준은 혈액학적, 소위 말해 혈액 검사 수치가 어느 일정 수준 이상이어야 하고 건강 상태 역시 활동성 동반 질환 등이 있으면 안 된다.

임상에서는 안전성이 매우 중요하다.  어떤 문제가 생기면 큰 이슈가 될 수 있기 때문에 이런 장치들을 만든 것이지 치료 효과를 높게 측정하기 위한 것이 아니다.

하지만 실제 치료 현장에서는 건강 상태가 좋지 않더라도 치료를 받는 상황이다. 이미 효과가 입증된 치료제를 급여를 통해 사용하기 때문이다. 따라서 많은 환자들이 질병 상태가 좋지 않고, 과거 치료에도 여러 번 재발한 상태거나 이로 인해 건강 상태가 굉장히 좋지 못한 상황에서 치료를 받는다는 차이가 있다.

새로운 치료제가 나오면 항상 거론되는 부분이 임상 결과가 실제 진료 현장에 여러 상황을 반영하지 못 한다는 것이다. 전향적 연구의 단점이자 약점이다. 실제 진료 현장에 있는 의료진 입장에서는 해당 치료가 필요한 환자에게 얼마나 효과가 있고, 어떤 문제점이 있는지 확인하고 반영하는 것이 중요하다. 그래서 최근 RWE(Real World Experience) 중요성이 대두되고 있다.

요즘 RWD가 과거 후향적 연구와 차이가 있다면 말그대로 일부 반응이 있는 환자만 선택해서 분석하지 않는다는 것이다. 실제 등록해 치료받기로 한 환자 모두를 포함하기 때문에 어떤 측면에서 보면 실제 임상 현장에서 미충족 수요(Unmet needs)와 현실을 반영할 수 있다."

▷국내 RWD에서 확인한 킴리아 치료 반응이나 안전성 등 주요 성과는 어땠나.

"이번에 발표한 것은 현재까지 누적된 환자 데이터라는 측면에서 JULIET 임상에서 확인한 전체반응률, 무진행생존율 등과 유사한 수준이었다. 어려운 상황에 있는 많은 환자들이 치료받았음에도 불구하고 지금까지 성적은 유의미한 수준이었다. 킴리아 치료 후발 주자인 한국에서는 걱정할 필요 없다는 생각이 든다.

해당 치료를 통해 현재까지 장기적으로 유지하는 환자가 30% 정도인데, 과거에는 치료되지 않았던 환자 10명 중 3명이 구제된다는 뜻이고 앞으로 더 늘 수도 있다. 일부에서는 '그런 숫자로만 효과를 판단할 수 있는가' 의문을 제기하기도 하지만 결코 그렇게 이야기할 부분이 아니다. 

100여 명 이상의 환자들을 치료하면서 다양한 환자 사례를 경험했다. 킴리아를 사용하려고 했지만 중간에 질병이 진행하거나 합병증이 생겨 못한 경우, 치료를 기다리는 중에 감염 등 다른 의학적 문제로 못한 경우, 치료를 받았지만 원래 갖고 있던 기저 질환 또는 질병 이외 다른 의학적 원인으로 사망하는 경우 등이 있었다. RWD는 이전 논문에서는 잘 언급되지 않은 치료에 도달하지 않은 경우, 합병증으로 사망한 경우 등을 다 포함했다. 그렇기 때문에 큰 도움이 될 것으로 생각한다. 킴리아 치료가 가장 효과적일 수 있는 환자들을 선별하고 적용할 수 있는 기준을 조금씩 쌓았다는 점이 더 의미 있을 것 같다.

또한 킴리아 치료 전에 CAR-T 세포 생산을 맡기고 기다리는 시간 동안 어떤 질병을 컨트롤 하는 개념으로 가교 치료(Bridging Therapy)를 많이 한다. 과거에는 가교 치료가 킴리아가 제조될 때까지 환자 상태를 유지하는 목적이 컸다.

따라서 초기 가교 치료를 한 사람과 하지 않은 사람을 비교하면, 하지 않은 사람 성적이 좋았다. 즉, 치료 없이도 상태가 잘 유지되는 환자에서 CAR-T 치료 반응이 좋았다고 생각할 수 있다. 가교 치료가 몸에 나빴다는 것이 아니라 그만큼 질병 상태 등이 용이한 환자에서 효과가 좋다는 것이다.

이것은 간접적으로 환자의 개별적인 리스크를 반영하는 것인데 이번 RWD에는 가교 치료가 필요치 않은 환자는 굉장히 일부였다. 대부분 환자에서 가교 치료가 필요했다. 킴리아 치료 전 가교 치료를 통해 질병이 잘 통제된 환자들이 그렇지 못한 환자보다 치료 성적이 좀 더 좋았다는 것을 확인했다. 이런 결과는 최근 수년 사이 해외에서도 비슷한 결과를 보였다. 따라서 CAR-T 치료가 효과를 보기 위해서는 효과적인 가교 치료가 필요하다.

다만, 가교 치료도 급여 부분에 있어서 안 되는 것이 너무 많다. 현재 급여가 가능한 가교 치료는 효과가 좋지 않거나 부작용이 많은 전통적인 구제 항암 치료밖에 없다. 실제로 독성이 많은 전통적인 항암 치료를 하다가 부작용이 생겨 오히려 실제 CAR-T 치료에 부정적인 영향을 준 경우도 있다. 

현재 부작용이 적지만 급여 적용이 안 되는 가교 치료를 할 수밖에 없다. 급여 치료가 가능한 CAR-T 치료보다 가교 치료가 더 비용이 큰, 배보다 배꼽이 큰 경우가 많다. 비용이 많이 드는 CAR-T 치료에 정부 재정이 투입된다.

효과적인 치료 환경이 되려면 CAR-T 치료와 함께 가교 치료도 상응하는 급여 전략이 필요하다. 가교 치료에 급여가 안 되어서 질병 통제가 잘 안된 상태로 CAR-T 치료를 받는다면 반쪽짜리 지원이라고 생각한다."

▷대표적인 가교 치료는 무엇이며, 비용은 어느 정도인가

"급여 적용이 안 되기 때문에 가장 많이 쓰는 치료가 벤다무스틴-리툭시맙 병용요법이며, 한 사이클 비용이 200만원 이상이다. 이것보다 좀 더 효과가 좋은 것은 폴라투주맙-벤다무스틴-리툭시맙 병용요법이다. 국내 허가된 치료제인데 급여는 안 된다.

글로피타맙은 거의 2000만원이 넘는다. CAR-T 치료는 본인부담 상한선 때문에 치료 비용이 600만원 선인데 가교 치료 한 사이클 비용이 2000만원이 넘는 것이 납득되지 않는 상황이다. 아직 가교 치료에 더 많은 데이터가 누적되고 분석이 필요하지만, 실제 진료 현장에서 느끼는 것은 실질적으로 가교 치료를 통해 질병 통제가 잘 되는 것이 좋다는 점이다. 이는 해외 데이터와 상응하는 부분이다."

▷환자들의 치료 전후 만족도나 삶의 질 등에서 변화는 어땠나.

"당연히 재발 없이 잘 유지하는 환자에서 치료 만족도는 말할 것 없이 좋다. 하지만 이후 감염 등 위험도가 있어서 고생하는 경우가 있기는 하다. 적어도 재발 없이 유지되는 경우 만족도가 매우 좋다. 

또 계속 추가 유지 치료를 받는다면 질병은 잘 유지가 될지언정 삶의 질은 별로 좋지 않다. 킴리아 치료는 추가적인 치료 없이 병원에 방문만 하면 되기에 결과가 좋은 환자는 만족도가 높다. 물론 잘 유지하거나 치료 후에 빠르게 재발에서 사망하는 등 다른 추가 치료를 받아야 하는 경우는 기대가 컸던 만큼 실망도 크다. 그런 부분은 모든 암 치료가 갖고 있는 한계점이라고 생각한다."

▷킴리아 치료에서 최적의 성적을 낼 수 있는 환자들이 있다면 어떤 특징을 갖고 있나.

"실제 진료 현장에서 치료 성적이 좋을 것 같은 환자들을 선별할 수는 없다. 치료를 원하는 환자들에게 '효과가 좋지 않을 것 같으니 치료하지 말자'고 말할 수 없다. 그러나 현재 상태가 불안정하고, 질병 양이 많고, 불응성이어서 치료 후 성적이 기대한 만큼 좋지 않을 수 있다고는 얘기한다. 

현재 (킴리아는) 3차 치료로 허가받아 급여되고 있다. 킴리아 같은 새로운 치료제가 나오고 급여가 된다면 불가항력적으로 사망에 이를 수밖에 없었던 환자들이 치료받을 수 있다. 다른 치료도 마찬가지지만 킴리아도 약 3년의 경과가 지났기 때문에 안정기로 접어들었다. 오랜 기간 재발을 반복하며 건강 상태가 좋지 않은 상태에서 치료받는 환자라든지, 반복적인 재발로 많은 치료를 받았던 환자는 킴리아 치료가 거의 완료됐다. 

너무 불안정한 상태의 환자에게 치료하는 상황은 자연스럽게 줄어들 것으로 생각하며, 그사이 새롭게 킴리아 치료 대상이 되는 환자들이 발생했다. 치료에 적합한 환자들이 좀 더 일찍 치료를 시작할 수 있게 되면서 훨씬 좋은 결과가 나타나고 있다."

▷이번 RWD 결과가 향후 국내 CAR-T 치료 적용이나 확대에 어떤 영향을 미칠 것 같나.

"이번 데이터를 통해 실제 진료 현장에서 치료받지 못하고 안 좋은 상태가 될 수 있는 경우, 치료 후에도 빠르게 합병증으로 잘못될 경우 등을 다 공유했다. 따라서 전신 상태 등이 너무 안 좋은 환자, 초고령 환자 등은 자연스럽게 치료가 이루어지지 않을 수도 있을 것 같다.

이전에는 CAR-T가 체내에 최소 8개월 이상 존재하기 때문에 부분 반응에서 완전 반응으로 이어질 것으로 생각했으나, 치료 전 질병 콘트롤이나 치료 후 미세잔존질환 등이 의심되는 경우 실제 진료 현장에서 보면 반응이 좋아지는 경우는 많지 않았다.

따라서 조금이라도 잔존 질환이 있을 때는 적극적으로 조기 중재를 하는 것이 CAR-T 치료 성적을 높이는 데 도움이 될 것이다. 물론 삼성서울병원 경험이 100% 맞다고 말할 수는 없으나 이러한 케이스를 공유하는 차원에서 의미가 있을 것 같다."

▷ 해당 RWD 결과는 언제쯤 공식적으로 발표 할 예정인가.

"이번 발표에서는 최근 환자 케이스까지 100명 이상 데이터로 강의를 진행했다. 논문에는 96명의 환자 케이스를 분석해서 투고할 예정이다. 그다음에는 연내 마이크로바이옴 데이터 분석이 끝나는 대로 투고할 예정이다. 마이크로바이옴 데이터는 이번 미국혈액학회(ASH)에서도 포스터 발표를 할 예정이다."

▷앞으로 DLBCL 치료 환경에서 연구하거나 개선해야 할 부분은 무엇인가.

"킴리아 치료 센터가 처음에는 5개 정도였다가 현재는 12개까지 늘어난 것으로 알고 있는데, 내년 상반기 정도 되면 국내에 15개까지 늘 것으로 예상한다. 제일 중요한 것은 CAR-T 치료 센터들 간에 적극적인 소통으로 경험을 공유하고, 효과적인 치료가 될 수 있도록 협력하는 것이다.

킴리아는 급여가 적용되는 치료제다. 반대로 말하면 삭감이 될 수도 있다는 뜻이다. 삭감이 되면 그 책임을 모두 병원이 지어야 한다. 킴리아 투약 비용이 굉장히 크기 때문에 의료진 입장에서는 큰 부담이다. 그렇게 되면 좋은 의도로 환자를 적극적으로 치료하다가 다음 치료에서는 소극적으로 할 수밖에 없다. 피해는 고스란히 환자들이 받게 된다.

일반적으로 삭감되는 경우 정확한 적응증에 맞지 않는다는 뜻이다. 기준에 딱 맞추려고 치료를 지연하면 환자 상태가 더 나빠지면서 결국에는 치료를 못 받을 수도 있다. 의료진이 충분히 적용 가능하다고 판단했는데도 삭감이 된 몇몇 사례가 있는 것으로 알고 있다.

의료진은 환자가 기존 치료에 반응하지 않기 때문에 킴리아 치료를 해야 한다고 생각했는데, 서류로 확인하는 평가 기관에서는 좀 더 시간을 두고 충분한 치료 후 불응성을 확인해야 한다고 판단했다는 것이다. 

CAR-T 치료를 전문으로 하는 의료진 대부분 혈액암 진료에서 굉장히 오랜 경험을 가진 전문가들이다. 그 누구보다 급여 상황에서 삭감에 신경을 쓰는 입장인데, 그런 결정을 내렸다는 것은 그만큼 환자에게 킴리아 치료가 절실하다는 반증이다. 

물론 의료 재정은 제한돼 있기 때문에 치료 남용이나 오용을 막을 수 있어 규제가 필요하다는 측면은 절대 동의하지만, 현장에서 전문 의료진 판단을 좀 더 존중하면 좋겠다. 

공식 시스템은 아니지만 대한혈액학회 산하 CAR-T 위원회를 두고 급여 기준 충족 여부가 명확하지 않은 경우, 사전에 동료 평가를 받을 수 있는 리뷰 시스템을 구축했다. 따라서 제도적으로도 의료진이 소신을 가지고 진료할 수 있는 환경이 됐으면 좋겠다.

더불어 현재 국내에서는 CAR-T 치료제 중 킴리아만 급여가 된다. 해외에서는 다른 옵션들이 많이 있다. 다발골수종에서도 허가만 받고 급여가 안 돼 환자들이 많이 기다리고 있다. 성인에서 급성 림프구성 백혈병(ALL)도 25세 이하 환자만 킴리아 치료가 가능하다. 좀 더 다양한 CAR-T 치료가, 다양한 질환에, 다양한 적응증으로 사용 가능해져야 상보적으로 킴리아 치료 성적도 더 좋아질 것으로 생각한다."

▷학회 차원에서 올해 또는 내년 초에 정부에 건의할 안건이 있나

"지난 7월 암질환심의위원회에서 혈액암 파트를 분리하자는 국회 정책 세미나를 진행한 바 있다. 향후에도 비슷한 안건으로 정부와 계속 미팅을 진행할 것이고, 학회 이름으로 건의도 할 예정이다. 다음 달 15일 진행하는 추계 학술대회에서는 신약 허가와 급여 과정에 대해 전문가를 초청해 세션을 진행할 예정이다. 의료진도 허가·급여 과정을 실질적으로 알아야 효과적으로 요구할 수도 있겠다는 생각이다."