[팜뉴스=김민건 기자] 지난 2015년 당뇨병 치료제 자디앙(엠파글리플로진)은 제약업계에 변화를 가져왔다. SGLT-2억제제 기전 중 처음으로 심혈관질환 치료제 가능성을 제시하면서다.

자디앙이 SGLT-2억제제 역할을 확대할 수 있었던 것은 지난 2015년, 2021년, 2022년 발표한 3건의 주요 임상을 통해서다.

심혈관계 질환 동반 제 2형 당뇨 환자에서 임상적 혜택을 입증한 자디앙은 현재 당뇨병과 관계없이 사용 가능한 만성 심부전 치료제로 자리잡고 있다.

▶당뇨에서 심부전으로, EMPA-REG OUTCOME

지난 2015년 EMPA-REG OUTCOME 임상 연구를 통해 자디앙의 심혈관계 혜택을 최초로 확인했다는 결과가 발표됐다. 심부전 치료제로 위상을 높이는 계기가 된 연구였다.

해당 연구는 자디앙 투여 시 심혈관계 안전성을 확인하기 위한 42개국, 590개 다기관 대규모 임상으로 총 7020명의 환자가 참여했다.

환자는 당화혈색소(HbA1C) 7~10%로 성인 제2형 당뇨병 진단을 받고 10년을 초과한 경우가 57%, 5년 이하는 18%였다. 특히, 심혈관계 질환 발생 위험군이었다. 

이들에게 혈당 또는 혈압 강하제, 스타틴, 심혈관계 표준치료군에 더해 자디앙 10mg(2345명), 25mg(2342명)과 위약(2333명)을 각각 투약했다.

그 결과는 놀라웠다. 자디앙과 표준 치료제 병용 시 심혈관계 관련 사망·비치명적 심근경색·비치명적 뇌줄종으로 불리는 '3-point MACE'의 발생 위험을 14%나 줄였다. 세부적으로 심혈관계 관련 사망 38%, 모든 원인으로 인한 사망은 32%, 심부전으로 인한 입원 위험 35% 감소였다.

하위분석에서는 심혈관계 사건 발생 위험이 높은 2형 당뇨 환자에서 위약군 대비 심혈관계 사망과 심부전 입원 위험도 약 39% 줄였다. 여기에 신장 질환 발병·악화 위험 감소(39%), 말초동맥질환 여부와 관계없이 심혈관계 관련 사망과 입원, 모든 원인으로 인한 사망률도 줄이는 결과를 나타냈다.

또한, 만성신장질환(Chronic Kidney Disease, CKD) 동반 2형 당뇨 환자에서 기저 시점에서 신장 기능과 무관한 심혈관계 사망 위험(29%), 모든 원인으로 인한 사망 위험(24%), 심부전 입원 위험(39%) 등을 감소시켜 위약군 대비 효능을 입증했다.

지난 2018년 미국심장학회(ACC)는 연구 결과를 근거로 심혈관계 질환을 동반한 성인 2형 당뇨 환자의 심혈관계 사망 위험 감소에 SGLT-2억제제를 권고했다. 성인 2형 당뇨 환자의 심혈관계 치료에 통합적인 관리 방안을 자디앙이 제시한 것이다.

또한, 미국당뇨병학회(ADA)는 올해 가이드라인을 개정하며 죽상경화심혈관질환·고위험군, 심부전, 만성신장질환 동반 2형 당뇨 환자에 당화혈색소 기저 수치 또는 메트포르민 사용에 관계없이 SGLT-2억제제를 1차 약제로 권고하기도 했다.

▶당뇨병과 관계없이 만성심부전 효과, EMPEROR-Reduced

지난 2021년 자디앙 국내 허가에 만성심부전 관련 적응증이 추가됐다. EMPEROR-Reduced 연구를 통해 본격적인 만성심부전 치료제로 인정받았다. 당뇨병 동반 여부에 관계없이 심박출률 감소 성인 만성심부전 환자(HFrEF)의 심혈관계 사망, 심부전으로 인한 입원 시간의 상대적 위험을 감소시켰다. 이 분야는 의료 현장에서 미충족 수요가 높았다.

해당 연구는 총 3730명의 만성심부전 환자가 참여해 표준치료에 자디앙 10mg을 투약, 위약군 대비 효능을 평가했다. 

그 결과 자디앙+표준치료 투여군은 1차 평가지표인 심혈관계 사망 또는 심부전으로 인한 입원까지 시간을 보는 복합 상대적 위험을 25% 줄였다. 2차 평가지표는 심부전으로 인한 입원, 반복적인 입원 위험을 30%나 줄였다. 

특히, 사구체 여과율(eGFR)을 신기능 저하를 측정하는 대표적 지표다. 자디앙 투여군은 사구체 여과율 감소가 유의하게 적어 신기능 저하를 지연시켰다.

해당 연구 하위 분석에서는 자디앙 투여 시 만성신장질환 동반과 관계없이 심박출률이 감소한 심부전 환자에서 심혈관계, 심장 관련 사건 발생을 낮추기도 했다. 

이 연구를 근거로 올해 미국당뇨병학회는 심혈관계 질환 동반 2형 당뇨 또는 심박출률 감소 심부전 환자의 사망 위험을 줄이기 위해 SGLT2 억제제를 권장했다.

또한, 미국심장학회(ACC), 미국심장협회(AHA), 미국심부전협회(HFSA)도 올해 심부전 가이드를 개정하며 2형 당뇨병과 관계없이 증상이 있는 만성 심박출률 감소 심부전에서 SGLT2 억제제를 권고등급 1, 근거수준 A로 권고한 바 있다.

▶당뇨와 관계없이 심박출률 보존 심부전 효과, EMPEROR-Preserved

올해 5월 발표된 EMPEROR-Preserved 연구는 치료 옵션이 마땅히 없었던 심박출률 보존 심부전(HFpEF) 환자에서 자디앙의 임상적 혜택을 확인한 상징적인 연구다. 국내 처음이자 유일하게 만성 심부전 스펙트럼을 완성한 치료제가 될 수 있었다.

현재 심부전 환자 절반 가량이 심박출률 보존 심부전을 앓고 있지만 마땅한 치료제가 없었다. 심박출률 보존의 경우 유병률도 높고 예후가 좋지 않아 자디앙의 임상적 혜택은 국내 의료 현장에서도 기대감을 가지고 있다.

이 연구에는 당뇨병 동반과 관계없이 심박출률 보존 성인 만성심부전 환자 5988명이 참여했다. 표준치료에 자디앙 10mg을 병용, 위약군 대비 효능을 평가했다.

특히, 좌심실 박출률(LVEF) 40%를 초과하는 심박출 계수 보존 만성 심부전 환자 중 심방세동을 동반하지 않은 환자(NT-proBNP 수치가 300 pg/mL 초과), 심방세동 동반 환자(NT-proBNP 수치 900 pg/mL 초과), 6개월 이내 구조적 심장질환 진단, 12개월 이내 심부전 입원 기록을 가진 환자가 포함됐다.

이러한 환자를 포함한 연구에서 1차 복합평가변수인 자디앙 투여 시 심혈관계 사망 또는 심부전 입원의 상대적 위험을 21% 감소시키는 결과를 처음 확인할 수 있었다. 2차 평가변수는 심부전으로 인한 입원과 반복적인 입원의 상대적 위험이었다. 이 또한 27% 줄였고 사구체 여과율 감소도 지연시켰다.