[팜뉴스=김민건 기자] 전세계적으로 BRCA 변이 난소암 1차 치료에서 'PARP억제제 유지요법'이 표준 치료로 자리잡으며 2세대 PAPR억제제 제줄라(니라파립) 가치가 올라가고 있다. 이달 1일 국내에서 1차 백금기반요법에 반응(CR 또는 PR)한 진행성 BRCA 변이 상피성 난소암, 난관암, 일차 복막암 치료로 급여 확대에 성공하면서다.

지난해 국내 출시된 제줄라가 난소암 치료제 미충족 수요를 빠르게 만족시키며 PARP억제제 시장을 잠식할 기세다. 몇 년 전까지만 해도 제약선진국인 미국과 유럽에서도 난소암 1차 유지요법 비중은 30%를 넘지 않았다. 그러나 이제 유지요법이 표준으로 자리잡는 시점에서 본격적인 처방 확대 발판을 마련한 셈이다.

난소암 전문가인 김재원 서울대병원 산부인과 교수는 7일 한국다케다제약이 마련한 제줄라 1차 유지요법 급여 확대 기자간담회에 참석했다. 그는 이 자리에서 난소암 유지요법에 제줄라가 가져올 임상적 치료 혜택을 기대했다.

우선, 제줄라 1차 유지요법 급여 확대를 통해 난소암, 난관암, 일차복막암 발병 환자가 가장 큰 혜택을 받을 것이 예상된다. 해당 질환은 모두 난소암 일종으로 전체 부인암 중 발병자가 제일 많다. 연간 발병자 3000명, 사망례수 1300건에 달한다. 부인암 중 발병율은 낮지만 사망율이 상위 8위에 오를 정도로 예후가 매우 좋지 않은 게 난소암이다.

이에 김 교수는 "국내∙외 주요 가이드라인에서는 이미 PARP 억제제를 통한 난소암 1차 유지요법을 권고하는 만큼 치료 초기 단계부터 적극적으로 관리할 필요가 있다"며 "진행성 난소암 환자 대부분 발병 첫 2년 이내에 재발을 경험할 정도로 예후가 좋지 않은 질환이라 1차 유지요법이 굉장히 중요하고, 이제 유지요법을 꼭 해야 하는 상황이 됐다"고 강조했다.

김 교수는 왜 유지요법이 필요한가 자세히 설명하며 "기존 연구에 따르면 수술과 항암치료만 하고 PAPR억제제를 안 쓴 경우 평균 재발 기간이 1년 내외로, 진행성 난소암 3~4기 대부분 2년 이내 재발한다"며 "PARP억제제 사용 시 완치까지 바라볼 수 있고, 진행성 난소암 질병 결과를 근본적으로 바꿀 수 있는 역할을 할 수 있게 됐다"고 했다.

난소암 환자 생존율은 재발을 막는 유지요법에 달려있다고 해도 과언이 아닌 상황에 김 교수가 제줄라 가치를 높게 평가한 이유는 무엇일까. 그는 PARP억제 선택 기준을 제시했는데 ▲약제 안전성이 있고 ▲편하게 쓸 수 있어야 하며 ▲환자별 특성에 맞춰 용량 조절이 가능하고 ▲환자 선호도에 따라 결정돼야 한다는 것이다. 여기에 제줄라가 맞아떨어졌다. 김 교수는 "제줄라는 바이오마커에 따라 차이는 있지만 대부분 효과를 보이는 약제"라며 높게 평가했다.

김 교수가 기대한 제줄라의 가치는 3상 연구인 PRIMA 임상 설계에서 알 수 있다.

난소암 고위험군 환자가 포함된 제줄라 3상 'PRIMA' 임상은 BRCA 변이가 있는 HRd 환자군에서 무진행 생존기간 중앙값(mPFS) 22.1개월을 기록하고, 질환 진행과 사망 위험률도 60%나 감소시켰다. PRIMA 임상 사후 분석에서는 추가 종양감축술을 받고, 가시적 잔존질환이 있는 난소암 환자 질병 진행과 사망 위험률을 59% 감소시켰다. 재발 위험도가 높고 치료가 어려운 난소암 환자에서도 일차적 조건인 생존률 개선을 만족한 셈이다.

장현아 한국다케다 의학부 총괄은 "PRIMA 연구는 BRCA 변이나 HRd 여부에 상관없이 모든 환자를 참여시켜, 사실상 바이오마커에 상관없이 고위험군을 대상으로 PARP억제제 안전성과 유효성을 평가한 연구"로 그 의미가 남다르다고 했다.

PRIMA에는 733명의 환자가 무작위로 대조군과 위약군에 2대 1 배정됐고, 4기 환자가 25%, 선행 항암요법을 받은 환자가 67%, 화학 치료 후 부분 반응 환자 31%, 올커머 환자 51%가 참여했다. 특히, 전체 환자군에서 HRd 50%, BRCA 변이 환자 30% 등 다양한 사례가 포함됐다.

특히 장 총괄은 "임상 프로토콜을 한번 개정해 1일 1회 300mg에서 체중 77kg 미만, 혈소판 수 15만개 이하는 시작 용량을 200mg 이하로 바꿨다"며 체중과 혈소판 수치에 따라 개별 맞춤형 용량 투여를 함으로써 부작용을 줄일 수 있다고 했다. 이 점을 제줄라와 다른 치료제와의 가장 큰 차이점 중 하나로 부각했다. 

실제 PRIMA 임상에서 제줄라는 개별 맞춤형 용량 투여를 통해 부작용은 줄이면서 투약 효과는 동등하게 유지할 수 있음을 입증했다. 300mg 용량의 HR(위험비)은 0.5, 200gm은 0.6으로 대동소이했다.

개별 맞춤형 용량 투여는 PRAP억제제에서 흔한 부작용인 빈혈을 낮추는 결과도 냈다. 빈혈을 막기 위해선 항암요법을 마친 환자가 충분히 회복 후 PARP억제제를 쓰는 게 중요하다. 김 교수는 "제줄라는 항암요법이 끝나고 12주 이내 시작할 수 있기에 충분한 회복기간을 이용하는 장점이 있다"며 "앞서 PRIMA 연구에서 보듯 부작용으로 중단한 12%의 환자가 생기는데 (유지요법에 부작용 발생을) 최대한 줄이는 게 아주 중요하다"고 했다.

아울러 제줄라는 1일 1회 투약으로 복약편의성이 높은 점이 꼽힌다. 1~2년 이상 진행되는 유지요법에서 중요한 부분이다. 김 교수는 "1일 1회 복용으로 환자가 편한 시간에 투약할 수 있는 편리성, 다른 약제와 상호작용, AML/MDS 같은 혈액학적 독성이 비교적 안전하게 장기간 사용이 가능하다"고 말했다.