[팜뉴스=김민건 기자] JAK(Janus kinase)억제제 올루미언트(바리시티닙)가 류마티스 관절염 치료에서 장기 사용 가능성을 입증하며 전문가들로부터 '초록딱지'를 받았다. 유의한 혜택을 가진 효과는 알고 있었지만 안전성까지 인정받았다.

작년 11월 미국류마티스학회 학술대회(American College of Rheumatology, ACR)에서 총 10건의 임상 연구를 포함한 장기 안전성 통합 분석 결과를 내놓으면서 이같은 평가가 뒤따르고 있다.

해당 발표 이후 올루미언트는 최대 9년 이상 안전하게 사용할 수 있다는 점을 국내외적으로 인정받고 있으며, 국내 학회에서도 오랜 시간 효과와 안전성을 추적한 이번 결과를 긍정적으로 보고 있다.

이상헌 대한류마티스학회 회장(건국대병원 류마티스내과)은 팜뉴스에 "올루미언트는 국내 류마티스 관절염 환자 치료에 적극 사용해 온 표준 치료제로 10여건의 임상에서 확인한 효과와 안전성을 기반으로 출시됐다"며 "임상 참여 환자들에서 최대 9년 이상 추적관찰한 결과는 류마티스 분야에서 고무적인 성과"라고 말했다. 

이 교수는 치료제 선택과 관련해선 "동일한 JAK억제제 계열이라도 약제 간 특성이 존재한다. 개별 약제 효과와 안전성에 대한 임상적 근거를 기반으로 결정하는 것이 바람직하다"고 설명했다.

팜뉴스는 18일 지난해 미국식품의약품국(FDA)가 제기했던 JAK억제제 계열 안전성 이슈를 어떻게 덜어낼 수 있었는지 해당 연구를 다시 분석해 보도한다.

올루미언트는 지난 2017년 12월 국내 식품의약품안전처 허가를 받아 하나 이상의 항류마티스제제(DMARDs)에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 중등증, 중증 류마티스 관절염 치료에 사용 중이다. 이듬해 2018년 11월 건강보험 적용을 받으며 국내 표준 치료로 빠르게 자리잡아가고 있다.
 

▶JAK억제제 안전성 이슈, 올루미언트는 장기 사용 헤택 입증

작년 FDA는 JAK억제제 젤잔즈(토파시티닙) 투약 시 심장마비, 뇌졸중, 암 같은 사망 위험 증가 요인을 확인했다고 발표했다. 이후 안전성 이슈는 동일 계열 다른 JAK억제제로 확산했다. 올루미언트를 비롯해 린버크(유파다시티닙) 등이 안전성 이슈에 휩싸였다.

그런데 올루미언트는 작년 11월 ACR에서 최대 9.3년간 장기 안전성 통합 분석 결과를 내놨다. 업계가 주목하고 JAK 안전성을 주목하던 시기였다.

해당 내용을 보면 올루미언트 1b, 2, 3상 9건과 장기연장 연구 1건 등 총 10건 포함된 발표였다. 개발사인 일라이릴리는 올루미언트 처방 환자 3770명(연간 참여 환자 1만4744명)의 중앙값 4.6년, 최대 9.3년까지 분석했다.
 

통합 분석 결과에서 올루미언트 처방 환자 중 심각한 감염(serious infections) 발병률은 100명당 2.6건으로 나타났다. 대상포진(herpes zoster) 3.0건, 주요 심혈관계 사건(MACE) 발생률도 0.5건이었다. 50세 이상 환자(1개 이상의 심혈관 위험 인자를 가진)에서 MACE 발생률은 0.77건이었다. 

비흑색종 피부암(NMSC)을 제외한 악성종양(malignancy) 발병률은 투약 후 첫 48주간 100명당 0.5명이었으며 그 이후 안정됐다.

비흑색종 피부암을 제외한 표준화된 악성 종양 발병률은 100명당 1.07건이었다. 표준화된 사망률은 0.74건이었다. 심부정맥혈전증(DVT) 및 폐색전증(PE) 발병률 0.5건으로 세부적으로 심부정맥혈전증 발병률 0.4건, 폐색전증 발병률 0.3건이었다.

올루미언트4mg, 2mg 용량에 따른 사망과 이상반응 발생률은 명확한 차이가 확인되지 않았다. 이에 대해 일라이릴리는 "전반적으로 이전에 보고한 안전성 프로파일과 유사한 결과를 보였으며, 새롭게 보고된 안전성 징후는 없었다"고 설명했다.

이러한 통합 안전성 분석 결과로 앞서 FDA가 제기했던 심장마비, 뇌졸중, 암 위험 증가를 비켜갈 수 있게 됐다. 이상헌 류마티스 학회장이 "10건에서 최대 9년 이상 추적 관찰한 결과는 고무적인 성과"라고 말한 이유이기도 하다.

▶"성공적으로 안착" 국내 업계서도 인정한 통증 개선·편의성

업계에선 올루미언트가 "성공적으로 국내 시장에 안착했다"는 평가를 한다. 통증 개선 효과와 편의성을 인정한 것으로 해석할 수 있다.

류마티스 관절염은 만성 염증 질환으로 관절 활막에서 지속적인 염증 반응을 일으키는 특징이 있다. 심각한 통증을 유발해 다양한 신체적, 심리적 증상을 나타내고 이는 삶의 질을 떨어뜨리는 주요한 원인이다.
 

류마티스 관절염 환자 68%는 "가장 우선적으로 개선하기 원하는 증상"으로 통증을 선택한 것만 봐도 그 고통을 짐작할 수 있다. 환자 90% 이상은 상위 3가지 증상 중 하나로 통증을 꼽았다.

올루미언트는 관절염 통증을 호소하는 환자들에서 유의미한 임상적 개선을 보인다.

MTX(메토트렉세이드)에 충분한 반응을 보이지 않는 류마티스 관절염 환자 대상으로 올루미언트+MTX 병용 시 위약군 또는 TNF-α 억제제(아달리무맙) 투여군보다 유의미한 임상적 개선을 나타냈다.

근거는 RA-BEAM 임상이다. 투여 12주차 관절염 증상 20% 개선)에 도달한 환자 비율을 보면 올루미언트 투여군 70%, 위약군 40%, 아달리무맙 투여군 61%로 유의미한 개선(위약군 대비 p<0.001, 아달리무맙 투여군 대비 p=0.01)을 확인했다.

RA-BEAM에서 주목할 부분은 환자성과보고(patient reported outcome, PRO)다. PRO는 각 치료제를 투여받은 환자들이 치료에 대해 주관적으로 평가한 항목이다. 여기서 올루미언트는 아달리무맙보다 상대적으로 유의미한 개선 효과가 나타났다.

환자들이 평가한 PRO 데이터에서 올루미언트 투여군은 치료 52주차에 통증을 -36.1 개선했고, 아달리무맙 투여군은 -30.3이 기록됐다. 올루미언트 투여군이 통계적으로 유의한 개선(p≤0.001)을 보인 것이다. 

치료 12주차에는 올루미언트 투여군의 신체 기능 평가 또는 조조강직(morning stiffness, 아침에 일어났을 때 관절이 붓고 뻣뻣해지는 현상) 지속시간과 강도, 통증 이외 극심한 피로감 개선, 삶의 질 개선 측면에서 유의한 높은 수치를 나타냈다.