4기 대장암, 100명 중 5명 완치 가능 면역항암제 '키트루다'

[팜뉴스=김민건 기자] 국내 발병 암종 중 사망률 3위인 대장암도 이제 '완치'라는 말을 꺼낼 수 있게 됐다. 대장암 1차 치료에서 면역항암제를 본격적으로 사용할 수 있는 바이오마커를 발견함에 따라 장기 생존과 완치 가능성을 입증한 면역항암제를 더욱 폭넓게 사용할 수 있게 됐기 때문이다.

새로운 희망으로 떠오른 것은 올해 6월 직결장암(대장암) 1차 치료제로 국내 허가를 받은 면역항암제 '키트루다(펨브롤리주맙)'다. 키트루다는 전이성 또는 수술 불가능한 MSI-H(Microsatellite instability high, 고빈도-현미부수체 불안정성), dMMR(Dna mismatch repair deficient, 유전자 불일치 복구 결합). 즉, MSI-H/dMMR 변이 유전자 치료에서 매우 효과적인 무기임을 입증했다.

통상 대장암은 수술 이후 20~50%가 재발할 만큼 예후가 나쁘다. 초기 발견 시 5년 상대생존율은 93.8%지만 말기인 경우 19.5%로 급격히 떨어진다. 키트루다 단독으로 MSI-H/dMMR 변이 대장암 환자에 사용한 결과 항암화학요법 대비 무진행 생존기간(mPFS)은 2배, 완전관해율(CR)은 무려 3배나 개선하는 임상적 유용성을 보였다. 객관적 반응률(CR)이나 전체생존기간(OS) 역시 눈에 띌 만한 개선을 보였다.

MSI-H/dMMR 변이는 전체 대장암 4기 환자 중 5%에 불과하지만 소화기암에서 특히 높은 수준으로 생긴다. 1차 치료옵션이 매우 제한적이었던 만큼 의료 현장에서 갖는 기대감이 크다. 키트루다가 대장암 완치 가능이라는 이정표를 꽂은 가운데 팜뉴스는 최근 김찬 분당차병원 혈액종양내과 교수와 인터뷰를 통해 그 의미를 짚어봤다.

김찬 교수는 "키트루다는 MSI-H/dMMR을 보이는 대장암 환자 100명 중 5명을 살릴 수 있는 치료제"라며 "이는 결코 적지 않은 숫자"라고 말했다. 김 교수는 인터뷰에서 면역항암제 등장으로 완치 가능성이 있는 만큼 유전자 검사도 매우 중요하다고 강조했다.

◆MSI-H/dMMR 4기 환자, 1회 투약 통증 감소...1년 뒤 완전관해

▶키트루다를 실제 처방한 결과 놀라운 수준으로 효과 본 환자가 있다고 들었다

"1차 치료제로 키트루다를 바로 투여한 4기 환자인데 다른 항암제에는 효과가 없었지만 키트루다 치료 후 완치돼 장기생존 중이다.

환자는 젊은 여성으로 건강검진에서 대장암을 확인했다. 당시 3기 정도로 보여 수술만 하면 완치 가능한 상황이었는데 수술을 강력히 거부했다. 1년 반 뒤 다시 방문했을 때 장이 다 막히고 간까지 전이됐다. 일단 장을 뚫기 위해 대장 쪽 수술을 진행했고 뒤이어 표적항암제와 화학항암제 치료를 시작했다. 보통 표적항암제와 화학항암제는 독성이 심하지만 처방하면 어느 정도 효과가 있다. 그런데 이 환자는 치료 후 2달 만에 간에 있던 암이 더 자랐다.

일반적인 환자들은 이렇게까지 암이 공격적이지 않기에 유전자 검사를 했고 MSI-H 환자임을 확인했다. 다행히 환자가 면역항암제를 사용할 경제력이 있는데다 기존 항암치료를 2달간 받는 것이 힘들다고 해서 2018년 10월부터 키트루다를 시작했다.

환자는 키트루다 1회 투약만으로 "배에서 통증이 좋아졌다"고 했다. 처음에는 믿지 않았는데 실제로 2달 뒤 검사하니 간에 전이된 암이 40개에서 5~6개로 줄어든 것을 확인했다. 치료 만족도도 좋아서 키트루다로 지속 치료했고 암은 점점 줄어들어 1년 정도 치료한 결과 간은 물론 몸 속 종양이 모두 안 보이는 것을 확인했다. 2년 반 넘게 키트루다로 잘 치료했고 안정적으로 치료 효과가 유지돼 이제는 치료를 쉬면서 경과 관찰만 하고 있다."

▶항암화학요법과 비교해 생각했던 것 이상의 매우 극적인 효과다

"항암제 치료만으로 암이 눈에 하나도 안 보일 정도로 완전히 사라지는 것을 완전관해라고 한다. 간 전이가 심한 4기 대장암 환자에서 이처럼 완전관해 사례는 극히 드물고 기존 화학항암제만으로 한 대장암 치료에서도 보기 힘들다. 이 상태를 5년 정도 유지하면 완치인데, 이제 완치까지 가는 길목에 와있지 않나 생각한다. 면역항암제 개발 이전 같았으면 잘 치료하더라도 결국에는 환자와 작별할 수밖에 없었다. 환자를 보내지 않고 한 명이라도 구할 수 있다는 자체가 의미있는 일이라고 생각한다."

◆키트루다, 화학요법 비교 무의미할 정도로 MSI-H/dMMR 치료서 성과

▶MSI-H/dMMR 대장암 치료에서 키트루다 1차 치료 적응증 확대가 가지는 의미는 무엇인가. 또 기존 항암화학요법 대비 달라진 점이 있나

"면역항암제는 워낙 적응증 확대가 많다 보니 거의 모든 암종에서 효과를 보이지만 상대적으로 소외됐던 암이 췌장암, 뇌종양, 대장암이었다. 이중 대장암은 면역항암제를 적용할 수 있는 환자가 적어 '폴폭스(FOLFOX)' 또는 '폴피리(FOLFIRI)'로 불리는 옥살리플라틴, 이리노테칸, 5-FU 등 세포독성항암제를 병용해서 쓰는 요법이 주요했다.

좀더 구체적으로 설명하면 1980년대까지 5-FU로 치료를 많이 했지만 4기 암에서 생존기간 1년을 넘기기 힘들었다. 그러다 2000년대 초반 옥살리플라틴, 이리노테칸 등이 개발돼 생존기간 1년을 넘는 것이 가능해졌다. 2000년대 중반 이후 아바스틴, 얼비툭스 같은 표적치료제 개발로 병용치료가 가능해지면서 2년 가깝게 생존이 가능해졌다. 그럼에도 완치는 어려웠다. 그 이후 표적치료제 개발이 정체됐다.

이런 상황에서 2010년 이후 면역항암제 시대가 도래했다. 면역항암제를 투여받은 대장암 환자 중 극소수 치료제 반응이 좋은 환자를 확인했고, 최근 MSI-H/dMMR을 보이는 대장암 환자에서 "면역항암제가 효과가 있다"는 데이터가 발표됐다. 반응이 좋다는 것을 알게 됐고 이제서야 완벽한 증명이 끝났다. 면역항암제라는 무기가 하나 더 생긴 것이다."

▶미국임상종약학회(ASCO)에서 발표한 데이터를 보면 기존 치료제 대비 임상 지표가 매우 좋다. 각 지표마다 키트루다가 보인 성과를 어떻게 해석할 수있나

"올해 ASCO에서 발표된 데이터를 보면 키트루다로 치료했을 때 무진행생존률(PFS), 반응률(ORR), 부작용 관련 지표가 기존 항암치료 대비 좋은 효과를 보였다.

키트루다 PFS는 기존 치료제 대비 2배 정도로 데이터가 좋은데 이런 일이 거의 없다. 기존에는 PFS가 늘더라도 2~3달 정도가 대부분이다. 키트루다의 이 데이터만으로도 기존 화학항암제 대비 독성도 덜하고 오랫동안 잘 사용할 수 있다는 것을 보여준다.

OS자체도 임상적으로 유의하게 늘며 장기생존 가능성이 비약적으로 개선됐다. 추적관찰 기간이 44.5개월로 4년에 달하는데 OS가 44개월 이상이라는 뜻이다. 생존기간 중앙값에 도달하지 못한 이유는 환자 중 절반 이상이 아직 생존해 있다. 생존기간 중앙값에 아직 도달하지 않았으나 2배 이상 연장될 것으로 예상되는 어마어마한 결과라고 할 수 있다. 통계적 차이가 안 나는 이유도 임상디자인 자체가 크로스오버(대조군에 속했지만 증상이 급속도로 나빠진 경우 임상시험 윤리에 따라 신약 투여군으로 교체해주는 조치)를 시행했기 때문이다. 야구에 콜드게임이 있는 것처럼 기존 항암제와 비교해 격차가 이미 벌어질 대로 벌어졌기에 여기서 OS를 더 보는 것은 의미 없다고도 볼 수 있다.

PFS2도 2배 이상 유의하게 증가했다. 첫 번째 치료제를 투약하다 내성이 생겨 두 번째 치료제로 바꾸고 난 뒤 그 치료제 효과가 없어질 때까지 기간이 PFS2다. 이는 면역항암제 특성상 면역 시스템을 이용하다 보니 치료제를 바꿔도 면역학적 반응이 오래가기 때문이다. 백신을 한번 맞으면 효과가 오래 지속되는 것처럼 면역항암제도 투여를 중단해도 효과가 오래간다는 뜻이다.

또한, 가장 대표적으로 부작용 관련 데이터들도 있다. 화학항암제는 독성 누적으로 환자들이 힘들어한 반면 키트루다는 전신상태가 안 좋아 항암치료가 힘들다고 생각한 고령 환자도 부작용이 훨씬 적은 상태에서 치료를 받을 수 있었다.

ASCO에서 발표된 데이터를 바탕으로 미국FDA가 키트루다를 MSI-H/dMMR대장암 환자 1차 치료제로 허가했다. 이번에 발표한 장기추적 연구결과는 MSI-H/dMMR 대장암 환자에서 1차 치료제로 키트루다를 썼을 때 장기생존 효과를 확인한 것으로 데이터의 종지부를 찍은 것이다."

▶반응률은 어땠나

"일반 화학항암제는 반응률이 30~40%정도 나오는데 키트루다는 45% 정도 확인된다. 여기서 중요한 게 완전관해율(CR)이다. CR이 확인돼야 완치까지 갈 수 있다. 일반 화학항암제는 CR이 거의 없다. 그런데 키트루다는 CR이 13%다. 어마어마한 확률이다. 환자들은 1%도 의미있게 생각한다. 13%면 매우 놀라운 수치다."

◆NGS검사로 MSI-H/dMMR 진단..."5% 환자 확률, 결코 적지 않아"

▶대장암 진단 얘기로 넘어가면 초기 발견 시 5년 생존율이 93.8%로 높다. 반면 국내 암 사망률은 3위인데 생존율 대비 사망률이 높은 이유가 있나

"대장암은 췌장암, 위암보다 비교적 느리게 진행하나 완치가 쉬운 암이 아니다. 간이나 폐, 복막 전이 등이 많아서다. 간·폐까지 전이되면 수술이 가능해 완치까지 가는 경우가 있지만 문제는 복막까지 퍼지거나 간에 전이된 종양이 많은 경우다. 이 경우 수술은 불가능하고 전신 항암치료 밖에 방법이 없다.

또, 대장암 1기는 95% 완치되지만 환자가 워낙 많다보니 4기 암 또한 많다. 4기 암 진단을 받으면 완치는 어렵다. 화학항암제나 표적항암제 등 좋은 치료제가 있지만 생존기간을 연장시킬 뿐 완치까지 이르지 못하는 경우가 많고 그러다보니 사망률이 높다."

▶4기 전이 단계에서 발견하는 경우가 많기 때문인가

"대장내시경을 받으면 초기 발견이 가능하지만 준비 과정 등이 힘들고 증상이 없으면 검사하지 않는 경우가 많다. 사회경제적으로 여유가 있으면 검진도 열심히 받는다. 경제적 부담이나 시간을 내기 어려운 경우 전이 단계인 4기 암에서 발견하는 경우가 적지 않다. 예전보다 검진이 나아졌지만 완벽하진 않아 4기에 이르러 내원하는 환자도 많다. 그러다보니 60~70세까지 한 번도 검진받지 않는 분도 있다. 예후가 안 좋을 수 있다는 측면에서 좀더 검진이 활성화됐으면 한다. 식습관 등 생활 방식이 바뀌기도 했고 상대적으로 내시경 받기가 쉬워 조기 발견 케이스가 많은 위암은 줄고 있는 반면 대장암은 폭발적으로 늘고 있기에 앞으로 대장암 진단이 더 중요해질 것으로 본다."

▶면역항암제 등장 이후 대장암 치료 전략이 바뀌고 있다. 어떠한 유전자 변이를 목표로 하고 있으며 진단 과정은 어떻게 되나

"대장암은 표적치료제가 많이 개발됐기 때문에 4기 진단 환자는 대부분 유전자 검사를 진행한다. 예전에는 유전자 별로 검사를 했다면 최근에는 NGS(Next Generation Sequencing, 차세대 염기서열 분석)라는 것을 한다. 한 번 검사를 하면 몇 십 개에서 몇 백 개 유전자 변이를 동시 확인할 수 있는 검사다. 대장암에서 가장 흔한 유전자 변이는 KRAS(40%)가 있고 그 다음으로 BRAF(7~8%)다. 4기 대장암에서는 HER2, MSI-H/dMMR가 5% 정도 확인된다. 각각 유전변이에 맞춰 치료제를 쓴다. 작년부터 MSI-H/dMMR 대장암 환자에게 처음부터 면역항암제를 쓰는 게 예후가 좋다는 데이터가 나왔다."

▶NGS 검사를 받으면 MSI-H/dMMR인지 알 수 있는 건가

"분당차병원은 MSI-H 여부까지 확인 가능하나 불가능한 병원도 있는 것으로 안다. 검사 시 보험급여 적용은 되나 NGS 검사 플랫폼이 병원마다 다르기도 하고, NGS를 갖추고 있지 않거나 MSI-H 변이를 확인하기 어려운 패널을 쓰는 경우도 있어서다.

이 경우 최근 코로나19로 많이 알려진 PCR(polymerase chain reaction, 유전자 증폭) 검사로 확인할 수 있다. 다만, PCR 검사는 암 조직과 정상 조직 모두 필요해 수술 환자만 검사할 수 있다. 만약 두 검사 모두 진행하기에 암 조직이 적고 제한적일 경우 암 조직의 특정한 유전자를 염색해서 dMMR에 해당하는지 확인할 수 있는 간접 방법도 있다.

개인적으로 MSI-H/dMMR에서 면역항암제 치료 효과가 워낙 좋기 때문에 4기 대장암 환자는 모두 MSI-H 또는 dMMR 검사를 해야 한다고 생각한다. 이게 이상적인 이야기이기는 하지만 100명 중 5명의 환자를 살릴 수 있는 치료제이기에 결코 적지 않은 숫자다. 이 확률을 간과하는 경우가 있다. 적극적인 검사가 필요하다."

▶모든 4기 대장암 환자에서 유전자 검사를 하지 않는데 그 이유는 뭔가

"4기 암 환자 중 MSI-H/dMMR 변이를 가진 경우는 5% 밖에 되지 않기 때문이다. 나머지 95%는 MSS(microsatellite stable, 현미부수체 안정형)다. MSI-H/dMMR에 해당하는 환자는 키트루다를 투여했을 때 반응률이 50%에 육박하지만 MSS에 해당하는 환자는 5% 미만으로 확인된다. 그렇기 때문에 MSS 환자는 면역항암제를 투여하지 않고 MSI-H/dMMR 환자에서만 투여하게 된다.

4기 대장암 환자 중 MSI-H/dMMR에 해당하는 환자는 좋지만 95%는 면역항암제 혜택과 거리가 멀다. 그래서 아쉽긴 하지만 적어도 5%에 대한 답은 나왔다고 할 수 있다. 또한, 환자 중 누가 5%에 해당할지 아무도 모른다. 유전자 검사는 해봐야 알고 이 5%에 해당하는 환자는 면역항암제만으로도 완치될 수 있는 경우가 일부 있기에 끝까지 희망을 가지고 적극적인 치료를 하는 것이 중요하다."

▶MSI-H/dMMR은 유독 소화기암 계열에서 많이 발생한다

"유전자 복제 과정에서 오류가 발생할 경우 수리해주는 유전자가 있다. 이 유전자가 망가져 오류를 수정하지 못하고 계속 복제되면서 발생하는데 MSI-H다. 즉, MSI-H 환자는 복구 유전자가 망가지는 돌연변이가 있어서 암이 발생한다. 이유는 명확하지 않으나 대장암, 위암에서 많이 발견된다. MSI-H/dMMR는 내 몸 속 세포에 암을 발생시키는 유전자 변이가 많은 지표로 생각하면 된다.

그러면 유전자 돌연변이가 많으면 안 좋은 것이 아닌가 생각할 수 있다. 실제로 유전자 돌연변이가 많으면 암이 더 공격적이고 일반적인 항암 치료 효과가 떨어지는 게 사실이다. 그러나 거꾸로 생각하면 우리 몸에 있어서는 안 되는 비정상적 단백질이 많다는 뜻이기도 하다. 그런 단백질은 항원으로 작용할 수 있다. 항원이 많을수록 우리 몸의 면역시스템은 암을 더 잘 인지할 수 있다. 이 경우에 면역항암제가 더 효과적일 수 있다. 암의 타고난 성상 자체는 안 좋으나 면역항암제로 안 좋은 예후를 뒤집을 수 있는 것이다."

▶마지막으로 대장암 환자들에게 강조하고 싶은 얘기를 해달라

"나는 면역항암제 처방을 많이 한다. 거의 모든 신장암 환자에게 면역항암제로 치료하고 반응률도 50~60% 정도로 나온다. 그러나 대장암에서는 전체 환자 중 약 5%인 MSI-H/dMMR 환자에게만 효과가 입증됐다. 나머지 95% 대장암 환자도 어떻게 하면 면역항암제 효과를 볼 수 있을지 연구가 더 필요하다.

인터뷰를 보고 기대감을 갖는 환자들이 찾아오지만 MSI-H/dMMR이 아니면 효과가 없다고 말해야 하니 안타까웠다. 좋은 결과가 나와서 5%에 대한 해결은 됐는데 나머지 95% 환자들이 실망한다. 그러나 지금 듣지 않는다고 해서 면역항암제가 MSI-H/dMMR이 아닌 대장암 환자에게 효과가 없다고 말하기엔 아직 이르다. 계속 좋은 치료제들이 개발되고 있으니 관심과 희망을 갖다보면 돌파구가 열릴 거라 본다.

사실 MSI-H/dMMR 환자들이 예전에는 예후도 안 좋고 암도 공격적이고 치료하기 어렵다고 생각했다. 지금은 오히려 치료하기 좋은 환자가 된 것처럼 나머지 환자에게도 그런 일이 일어나지 않을까 생각한다. 항상 이러한 돌파구가 5년, 10년 지날 때마다 생겼던 것 같다.

최근 신장암으로 진단받고 뇌까지 전이된 16세 여자 환자가 입원했다. 키트루다 첫 치료에 들어갔는데 앞서 환자 사례처럼 좋은 일이 이 젊은 환자에게도 생겼으면 한다. 젊은 환자들이 돌아가게 되면 평생 머릿속 트라우마로 남는다. 그렇기 때문에 환자를 치료하면서 의료진도 희망을 찾아서 힘을 내고, 환자에게도 완치를 선물할 수 있으면 좋겠다. MSI-H/dMMR이 아닌 환자에게도 좋은 날이 오지 않을까 생각한다."