특히 그동안 증거가 확립되지 않은 상태에서 널리 활용돼 온 것들이 기대했던 것과 다른 연구결과가 나왔으며, 스타틴 제제 활용에 있어 막대한 파급효과를 초래할 수 있는 연구라서 활발한 논의가 이루어졌다. 개발후기 단계에 있는 신규 항혈전제 및 부정맥 치료제 신약의 연구결과도 발표됐다.
아스트라제네카 ‘Crestor(rosuvastatin)'
▶▷ JUPITER 연구결과(NEJM 발표)
▷연구개요
이 연구는 심혈관계 질환 예방에 있어 스타틴제제인 이 제품 사용을 정당화 할 수 있는지 알아보기 위해 실시됐다(Justification for the Use of Statins in Prevention: an Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin). 스타틴이 콜레스테롤뿐만 아니라 고민감성 C-반응 단백질(C-reactive protein) 수치를 낮추는 점에 기반해 과다지질혈증은 아니지만 고민감성 CRP 수치가 높은 환자들도 스타틴 치료의 효과를 볼 수 있다는 가설에서 시작됐다고 한다.
LDL 콜레스테롤 수치가 130mg/dL이하이고 고민감성 CRP 수치가 2.0mg/L 이상인 건강한 남녀 1만 7천802명(남; 50세 이상 61.8%, 여; 60세 이상 38.2%, 심장문제나 당뇨병 전력 無)을 대상으로 매일 rosuvastatin 20mg이나 위약을 투여하고 심근경색, 뇌졸중, 동맥 재혈관, 불안정형 협심증으로 인한 입원, 심혈관계 사망을 복합 1차 엔드포인트로 추적했다.
▷연구결과
이 연구는 5년간 지속되도록 고안됐지만 독립적 모니터링위원회에서 크레스토 복용군이 대조군에 비해 월등한 효과를 보인다며 종결 권고를 내려 지난 3월에 중단됐으며 평균 후속기간은 1.9년(최대 5.0년)이다.
연구기간 동안 크레스토군은 LDL 콜레스테롤 수치가 50%까지, 고민감성 CRP 수치가 37%까지 감소했다. 1차 엔드포인트 발생비율은 100 사람/년도 당 0.77건과 1.36건으로 두 배 가까이 차이가 났다.
안전성 면에서는 근질환(myopathy) 및 암 위험이 크게 증가하지 않았지만 의사들이 보고한 당뇨병 발생 사례는 더욱 많은 것으로 나타났다(3.0%:2.4%)<표2 참조>.
이러한 결과에 따라 과다지질혈증이 아닌 건강한 사람도 크레스토가 주요 심혈관사례 발생을 눈에 띄게 감소시키는 것으로 나타났다.
▷연구논의
연구팀은 크레스토군에서 의사보고 당뇨병 발생사례가 더욱 많이 나타난 것은 실험실연구에서 공복혈당 및 당뇨에 있어 두 그룹간 유의미한 차이가 없었기 때문에 인과관계를 구축하려면 추가 연구가 필요한 것으로 언급됐다.
아울러 이 연구의 잠재적 한계로 △이번 가설이 나오게 된 연구에서 고민감성 CRP 수치가 낮은 사람들에서는 심혈관계 사례 빈도가 매우 낮았기 때문에 이러한 사람들을 연구에서 배제한 것 △연구가 일찍 종료됐기 때문에 더 장기간 치료효과에 대해 고려해야 하는 점을 지적했다.
▶▷뉴잉글랜드 저널 오브 메디슨 게재 사설
Mark A. Hlatky 박사는 이번 연구결과가 관상동맥질환의 근본적 예방에 있어 스타틴 치료의 적응증이 확대돼야 하는가, 또 고민감성 CRP 측정이 어떻게 활용돼야 하는가라는 두 가지 중요한 질문을 제기한다고 밝혔다.
JUPITER 연구에서는 스타틴 활용으로 상대적 위험 감소를 달성했지만, 치료권고를 내릴지 결정하는데 있어 임상적으로 더욱 중요한, 위험에 있어 절대적 차이를 보였는가는 의문이라는 것. 심근경색·뇌졸중·심혈관계 사망 사례는 를 살펴보면 크레스토군 0.9%(83명/8,901), 대조군 1.8%(157명/8,901)로 사례 1건을 예방하기 위해 120명이 1.9년 동안 치료를 받은 셈이다.
아울러 LDL 콜레스테롤 수치를 55mg/dl 수준까지 낮추는 것에 대한 장기간 안전성 자료가 없다는 것. 더욱이 크레스토의 하루 치료비용은 약 3.45달러로 제너릭 스타틴제제와 비교해 훨씬 더 높다는 지적이다.
또한 그동안 고민감성 CRP가 관상동맥 사례 위험 추정에 있어 향상을 보여줘 왔지만 이는 관상동맥질환에 영향을 주는 다양한 요인 중 하나일 뿐이며, 스타틴 치료 이득을 볼 환자들을 확인하는 유일한 방법이라 생각되지 않는다고 지적됐다.
연구에서는 참가자들과 CRP 수치가 없는 사람들을 비교하지 않았고, 다른 심혈관계 위험 마커를 사용한 것과 이 방법을 사용하는 것을 비교하지 않았기 때문에 임상적 관리에서 CRP 테스트 역할에 대해 매우 제한적 정보만 준다는 것.
Hlatky 박사는 “이 연구는 현재 약물치료 대상으로 여겨지지 않는 사람들에서도 스타틴제제가 심혈관계 위험감소에 유효성을 보여준다는 증거를 제공하므로 이 연구결과를 기반으로 근본적 예방 가이드라인이 재평가돼야 한다”면서도 “스타틴 치료가 적절한 범위는 치료 이득과 장기간 안전성 및 비용간의 균형을 고려해 정해져야 할 것”이라고 주장했다.
항산화 비타민 E, C
▶▷ Physician’s Health Study II 결과(JAMA 발표)
▷연구개요
항산화제인 비타민 E나 C가 심혈관위험을 감소시킬 수 있다는 점을 시사하는 실험실 연구 및 관찰 연구가 있었지만 심혈관계 위험이 낮은 남성을 대상으로 한 장기간 임상시험은 없었던 가운데 비타민 E나 C 보충제를 개별적으로 장기복용 시 주요 심혈관 사례 위험을 줄일 수 있는지 알아보기 위해 실시된 연구.
50세 이상 남성 의사 1만 4천641명을 대상으로 매년 각각의 비타민이나 위약이 들어있는 달력 팩을 보내 비타민 E는 2일 1회 400 IU, 비타민C는 매일 500 mg을 복용토록 한 후 약 8년간의 후속연구 기간 동안 매년 순응도 및 다양한 위험요인 및 건강 결과를 업데이트하도록 한 이중맹검, 위약대조 모의 임상시험이다.
비치명적 심근경색, 비치명적 뇌졸중 및 심혈관계 사망 등 주요 심혈관 사례를 복합 엔드포인트로 했다.
▷연구결과
연구기간 중 총 1천245건의 주요 심혈관 사례가 확인됐다. 비타민 E를 단독 혹은 비타민C와 병용한 그룹 모두에서 위약군에 비해 주요 심혈과 사례 발생에 영향을 미치지 못했다(위험 비율 1.01). 총 심근경색의 위험비율은 0.90, 총 뇌졸중 1.07, 심혈관계 사망 1.07로 나타났다.
아울러 비타민 C를 단독 또는 비타민E와 병용해 복용한 그룹에서도 주요 심혈관계 사례에 눈에 띄는 영향을 미치지 못했으며(위험비율 0.99) 총 심근경색, 총 뇌졸중, 심혈관계 사망의 위험비율은 각각 1.04, 0.89, 1.02였다.
비타민E나 비타민C 모두 총 사망에도 영향을 미치지 못 했으며 비타민E는 출혈성 뇌졸중 위험과 관련이 있었다(위험비율 1.74).
연구팀은 “비타민E나 비타민C를 개별적으로 복용 시 심혈관계 위험을 감소시킨다는 증거를 찾지 못 했다”며 “이번 연구결과는 항산화 가설을 테스트할 대규모, 장기간 임상 필요성을 제기한다”고 밝혔다. PHS II 연구에서 매일 멀티비타민 보충제 복용에 대한 연구는 계속 진행 중이다.
엽산(비타민 B9), 비타민B12
▶▷ SEARCH 연구결과
이미 심장마비를 한 번 겪은 적이 있는 1만 2천64명을 대상으로 신경관 손상 예방에 가장 많이 활용되는 보충제인 엽산 2mg과 비타민12 1mg을 매일 복용케 한 대규모 모의 임상 연구(Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine). 비치명적 심장마비, 관상동맥질환 사망, 뇌졸중이나 동맥 재혈관으로 정의되는 주요 혈관사례를 1차 엔드포인트로 한다.
평균 6.7년간의 후속 연구결과 이러한 복용으로 1차 엔드포인트인 주요 혈관사례가 위약군에 비해 감소하는 데 실패했으나 비혈관 사망률이나 암 발생률은 증가시키지 않았다.
연구팀은 “이번 연구에서는 비타민B9, 12 보충이 혈관 사례 면에서는 차이를 가져오지 않았지만 엽산 관련 안전성을 우려할 만한 것은 찾지 못했다”며 “이는 아미노산 homocystine 혈중 수치가 높을수록 심혈관계 질환 위험이 더 높다는 잘 알려진 관계에 기반, 비타민 B를 활용하는 것이 homocystine 수치를 감소시켜 심혈관 질환을 예방할 것이란 가설에 찬물을 끼얻는 것”이라고 언급했다.
한편, SEARCH 연구에 있어 임의로 지정된 심바스타틴 80mg과 20mg(1일)을 비교하는 2번째 연구결과도 발표됐다. 심바스타틴 80mg 복용 시 20mg에 비해 LDL 콜레스테롤이 평균 14mg/dL까지 감소했는데 이는 예전에 발표된 메타연구결과에 기반할 때 주요 혈관사례 6-7% 감소에 해당된다는 것. 하지만 80mg 용량은 더 많은 근질환 사례와 관련이 돼 있었다는 지적이다.
당뇨병 환자에서의 아스피린 사용
▶▷ JPAD 연구결과(JAMA 발표)
▷연구개요
저용량 아스피린의 심혈관계 사례 예방 효과를 연구한 연구들은 있었으나 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 것은 없는 가운데 이러한 환자들에서 아테롬성 동맥경화 사례 근본적 예방에 저용량 아스피린의 유효성을 알아보기 위해 일본에서 실시된 연구(Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes). 일본 163개 메디컬 센터에서 등록된, 아테롬성 동맥경화 질환 전력이 없는 제2형 당뇨병 환자 2천539명을 대상으로 아스피린군과 非아스피린군으로 나눠 아스피린군에는 1일 81 혹은 100mg을 복용케 한 오픈라벨, 맹검, 모의 임상시험이다(후속연구기간 평균 4.37년).
1차 엔드포인트는 치명적 혹은 비치명적인 허혈성 심장질환, 치명적 혹은 비치명적 뇌졸중 및 말초동맥질환을 포함하는 아테롬성 동맥경화 사례이며, 2차 엔드포인트에는 1차 엔드포인트에 포함된 각각의 사례 및 1차 엔드포인트에 모든 원인 사망을 결합한 것이 포함된다.
▷연구결과
연구기간 중 총 154건의 아테롬성 동맥경화 사례가 발생했는데 아스피린군에서 68건(13.6건/1000사람-년), 비아스피린군 86건(17.0/1000사람-년)으로 위험비율은 0.80이지만 통계적으로 유의미한 차이를 보이지는 못했다.
치명적 관상동맥 사례와 치명적 심혈관계 사례를 결합한 엔드포인트에서는 아스피린군에서 뇌졸중 1건, 비아스피린군에서 심근경색 5건·뇌졸중 5건 등 10건이 발생했다(위험비율 0.10). 단, 신뢰구간이 넓어(CI=0.01 to 0.8) 추가 연구가 필요하다는 지적이다.
모든 원인 사망은 아스피린군과 비아스피린군에서 각각 34명, 38명으로 위험비율은 0.90이었다. 총 출혈건수는 아스피린군이 더 많았지만(34건:10건), 출혈성 뇌졸중과 현저한 위장관 출혈에 있어서는 두 그룹간 현저한 차이가 나타나지 않았다. 위장관 증상 역시 아스피린군에서 더 많이 발생했지만(55건:8건) 모든 사례가 수술 없이 해소됐으며 치명적인 경우는 없었다.
즉 1차 엔드포인트 예방 목표는 달성하는데 실패했지만 치명적 심장마비 및 뇌졸중은 예방할 수 있었다. 그러나 65세 이상 세부그룹에서는 치명적/비치명적 아테롬성 동맥경화 사례 위험을 비아스피린군에 비해 32%까지 감소시킨 것으로 나타났다(위험비율 0.68).
연구팀은 “이번 연구결과는 일본에서 아테롬성 동맥경화 질환 발생률이 낮다는 것을 감안하고 해석될 필요가 있다”며 “최소한 치명적 심장마비 및 뇌졸중에 있어서는 모든 연구그룹에서 근본적 예방 이득이 있었으며 65세 이상에서는 모든 아테롬성 동맥경화 질환에 있어서도 이득이 나타났다”고 결론을 내렸다.
바이엘/J&J ‘Xerelto(rivaroxaban)'
▶용량조절 임상 2상 ATLAS ACS-TIMI 46 연구
▷연구개요
27개국 297개 메디컬센터를 통해 급성관상동맥증후군(ACS) 환자 3천491명을 대상으로 이미 아스피린(761명)이나 '아스피린+thienopyridine'(2천730명)를 복용하고 있는 환자들에 rivaroxaban을 6개월간 추가 투여해 적절한 용량 및 투여방식과 안전성·유효성을 알아보기 위해 실시된 용량조절, 위약대조 모의 임상 2상으로 이 약물에 있어 심장마비나 불안정형 협심증으로 정의되는 ACS에 대한 첫 연구이다.
1일 1회(5, 10, 20mg) 및 1일 2회(2.5, 5, 10mg) 용법이 연구됐는데 안전성이 1차 엔드포인트이고, 1차 유효성 엔드포인트는 사망, 심장마비, 뇌졸중, 중증 허혈성 재혈관(revascularization)을 합친 것, 2차 엔드포인트는 사망, 심장마비나 뇌졸중 사례를 합친 것이었다.
▷연구결과
TIMI 주요 출혈, TIMI 非주요 출혈, 의학적 주의를 요하는 출혈을 복합하는 안전성 엔드포인트에 있어 출혈사례가 용량 증가에 따라 증가한 것으로 나타났다. 1일 5mg을 투여받은 환자에서 6.1%, 20mg군에서 15.3%가 발생한 반먄 대조군에서는 발생률이 3.3%였다. 전반적으로 모든 출혈 사례의 82%는 가장 경증으로 非TIMI 강도급이라는 설명이다. 또한 약물로 인한 간손상 증거는 발견되지 않았다.
1차 유효성 엔드포인트에서는 현저한 위험 감소를 보이지 못 했지만(rivaroxaban군 5.6%: 대조군 7%), 2차 엔드포인트에서는 통계적으로 유의미한 위험감소를 나타냈다(3.9%:5.5%). 절대적 위험감소는 1.6%였으며 1명을 치료하기 위한 치료 환자수는 63명으로 나타났다.
이번에 발표된 임상 2상 결과를 기반으로 해 오는 12월 1일부터 2회 2.5mg이나 5mg 용량에 대해 1만6천 명을 대상으로 임상 3상시험이 진행될 계획이다.
사노피아벤티스 ‘Multaq(dronedarone)’
▶기존 연구에 대한 2건의 새로운 분석 결과
새로운 멀티채널 차단제로서 경구용 항부정맥제로 개발되고 있는 이 제품에 대해 이전에 발표됐던 연구에 대한 새로운 분석결과가 나왔다. 이에 따르면, 심방세동 환자에 있어 입원 사례 및 입원기간을 현저히 감소시켰다는 것.
이 제품을 복용한 환자군에서는 대조군에 비해 총 입원일수가 28%까지 감소(9,995:13,986)했으며 심장관련 이유로 병원에서 소요된 총시간도 35%까지 감소했다(5,875 night:9,073 night). 이러한 결과는 통계적으로 유의미한 것으로 보인다는 설명이다.
또한 심방마비 및 불안정형 협심증, 흉통과 같은 다른 심장문제로 인한 최초 非심방세동 관련 입원 사례도 14%까지 감소한 것으로 나타났다.
같은 연구에 대한 두 번째 분석에서는 이 제품이 연구 시작 시에 정상적 심장리듬이던 환자들에서 위약군에 비해 심방세동 최초 재발까지 시간을 25%까지 현저히 감소시킨 것으로 나타났다.
이 제품은 현재 미국 및 유럽에서 승인 대기 중이며 미국에서는 내년 1분기 승인이 기대되고 있다. 승인된다면 이미 제너릭으로 불규칙한 심장박동 조절에 사용되고 있는 amiodarone의 더 안전한 대체약물이 될 것이란 전망이다.
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