이번 학술대회에서 눈길을 끈 것은 임상 3상 중인 항혈전제 3개와 현재 표준치료제로 쓰이는 블록버스터 제품의 임상시험 결과발표였다. 더욱이 3개 신약 중 2개는 현재 표준치료제인 사노피아벤티스의 Lovenox를 그 대조군으로 해 유효성과 안전성을 비교했다는 점이 특징이다.
저분자 헤파린인 Lovenox가 피하주사로 투여된다는 점에 비해 개발 중인 신약후보들은 1일 1회 혹은 2회로 경구 투여할 수 있다는 장점을 지니고 있다. 하지만 Lovenox 역시 장기간 혈전 예방에 유효하다는 연구결과로 그 적응증 확대를 노리고 있어 향후 항혈전제 시장은 이들 4개 제품이 경쟁하는 구도를 펼칠 것으로 예상돼 주목되고 있다.
이번 ISTH2007에서 발표된 연구결과를 살펴보기로 한다.
바이엘/J&J ‘Xarelto(rivaroxaban)’
▶작용기전
경구용 직접적 Factor Xa 억제제.
타깃 효소인 Factor Xa는 혈전 생성을 초래하는 과정의 초기 중요시점에 작용하는 단백질분해효소(protease)이다.
▶특장점
1일1회 경구투여.
현재 사용되고 있는 다양한 항응고제와의 상호작용이 나타나지 않았다(임상 2b결과). 개발되고 있는 직접적 Factor Xa 억제제 중 가장 연구가 많이 진전된 상태이다. 임상2상 완료까지 1만 5천명 이상 환자에서 평가됐으며, 최종적으로는 4만 명 이상 환자에서 평가가 이뤄질 것으로 전망된다.
▶향후 개발계획
급성 및 만성 상황에서의 혈전 치료 및 예방에 대해 임상3상 실시 중(RECORD). RECORD 1, 2 결과는 올 하반기까지 나올 예정이다. 이 결과에 따라 양사는 유럽에서는 2007년 말, 미국에서는 2008년 정형외과 수술에서의 VTE(venous thromboembolism) 예방을 적응증으로 신약신청서를 제출할 계획이다.
▶RECORD3
무릎 대체수술을 받는 2천531명의 환자를 대상으로 VTE예방에 있어 rivaroxaban 1일1회 10mg 경구투여(수술 후 6-8시간 뒤 시작)와 Lovenox 1일 1회 40mg 피하주사 투여(수술 전 저녁부터 시작)의 유효성·안전성을 비교하는 1대1 비교 3상(치료기간은 10-14일로 동일).
연구결과 이 약물은 Lovenox보다 유효성이 우수하며 안전성은 비슷한 것으로 나타났다. DVT, 비치명적 폐색전 및 사망 사례율은 rivaroxaban이 9.6%(79/824)로 Lovenox군 18.9%(166/878)로 집계돼 상대적 위험이 49% 감소(p쬩0.001)했으며, 주요 VTE사례는 각각 1%와 2.6%로 62%의 상대적 위험감소(p=0.01)를 보였다. 주요 출혈 비율은 0.6%, 0.5%이고 모든 출혈 비율은 4.9%, 4.8%로 비슷했으며 간기능 검사에서도 비정상적 증상이 관찰되지 않았다.
BMS/화이자 ‘Apixaban’
▶작용기전
경구용 직접적 Factor Xa 억제제
▶특장점
정기적인 모니터링이나 용량 조절 필요성이 없다.
▶향후 개발계획
현재 수술환자 혹은 혈전위험이 높은 환자에서 혈전예방, 심방세동(atrial fibrillation)환자에서 발작 예방에 대한 임상3상 2건을 실시하고 있다. 양사는 임상시험이 성공적으로 완료되면 2009년 하반기에 VTE예방을 적응증으로 미국에 신약신청할 방침이다. 추가 적응증에 대한 신약신청은 2010년 초 실시할 계획이다.
▶12주간의 임상 2상
주로 다리 안쪽에 혈전이 생기는 DVT(deep vein thrombosis) 환자 520명을 대상으로 3가지 용량(5mg·2, 10mg·2, 20mg)과 대조군(주사형 항혈전제+와파린류)으로 나눠 신규 DVT 발생, 기존 DVT 未향상, 혈전 발생 등의 사례 발생률을 비교한 시험이다.
시험결과 apixaban 단독요법이 안전하고 유효하다는 결론이 나왔다. 위와 같은 사례발생률은 5mg에서 6%, 10mg 5.6%, 20mg 2.6% 및 대조군 4.2%로 임상적 연관성에서는 별 차이가 없는 것으로 나타났다.또한 안전성을 평가하기 위한 출혈률에서도 5mg(8.6%), 10mg(4.5%), 20mg(7.3%)와 대조군(7.9%)의 차이는 임상적 상관성이 없었다. 간독성 증상을 포함한 이상반응은 관찰되지 않았다.
베링거인겔하임 ‘dabigatran etexilate’
▶작용기전
경구용 직접적 트롬빈 억제제. 혈전 형성에 있어 핵심적 효소인 트롬빈(thrombin)을 특수적이며 가역적으로 억제하는 작용을 한다.
▶특장점
1일1회 경구투여, 적정(titration) 혹은 응고(coagulation) 모니터링을 요하지 않는다.
▶향후 개발계획
현재 여러 혈전색전 질환 상태의 치료 및 예방에 대해 다양한 임상 3상이
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