[팜뉴스=김민건 기자] 국내에서도 차세대 A형 혈우병 치료제 사용이 가시화되고 있다. 기존 '반감기 연장' 제제와 다른 기전을 가진 첫 번째 '장기 지속형' 치료제다.

이달 3일 식품의약품안전처가 사노피의 차세대 A형 혈우병 치료제 알투비오주(에파네스옥토코그알파, 이하 알투비오)를 희귀의약품으로 지정하면서 국내 공급이 가능해졌다.

희귀의약품은 국내 환자 수(유병인구)가 2만명 이하로 적절한 치료법과 의약품이 개발되지 않은 질환에 사용하거나, 기존 대체의약품 보다 안전성 또는 유효성을 현저히 개선한 의약품을 말한다.

알투비오는 전체 혈우병 환자의 80%를 차지하는 8인자 결핍(Factor VIII deficiency) 치료제다. 지난 2022년 5월 미FDA가 혈액응고인자 8인자 제제 중 최초로 알투비오를 혁신 치료제(Breakthrough Therapy)로 지정하고, 이듬해 2월 성인·소아 A형 환자 출혈을 조절하기 위한  일상적 예방요법(Routine prophylaxis)과 수술 전후 관리를 위한 필요 시 보충요법(On demand treatment)을 적응증으로 승인하면서 최초의(first-in-class) A형 혈우병 장기 지속형 치료제(High Sustained Factor, 이하 HSF)가 됐다.

혈우병은 근본적 치료가 불가하며 매번 혈액응고인자를 정맥 주사로 보충해야 한다. 응고인자 투여 후 활성도 수치가 점점 감소하기 때문이다. 예로 A형 혈우병은 혈액응고인자를 100% 보충한다고 해도 12시간 뒤에는 50%밖에 남지 않는다. 적정 응고인자 수치를 오랫동안 유지할 수 있다면 투여 횟수를 줄이면서 출혈 예방 위험을 낮출 수 있다. 

이러한 점 때문에 그간 출시된 혈우병 치료제는 반감기 연장 제제들이 주류를 이뤘다. 처음으로 반감기 연장에서 나아가 장기 지속형으로 개발된 것이 알투비오다. 

주 1회 투여로도 체내 혈액응고인자 활성도를 40% 이상 유지하는 알투비오는 기존 8인자 치료제 예방요법과 비교해 출혈을 크게 감소시켜 정상인에 가까운 삶을 살 수 있게 돕는다.

국내 A형 혈우병 환자 63.7%가 1% 이상의 응고인자 활성도 유지를 목표로 하며 이를 위해 평생 정맥주사를 통해 혈액응고인자 활성도를 유지해야 한다. 알투비오는 주 1회 투여로도 일주일 동안 정상이거나 이에 가까운 40% 이상의 혈액 응고인자 활성 수준을 유지할 수 있다. 

알투비오는 현재 미국, 일본, 대만 등 국가에서 허가 받아 시판 중이다. 높은 수준으로 지속되는 혈액 응고인자 활성도는 치료 환경을 바꿀 잠재력을 가진 것으로 평가된다. 국내 희귀의약품 지정도 글로벌 3상 임상 XTEND-1 연구를 비롯한  핵심 임상(Pivotal study)을 근거로 이뤄졌다.

XTEND-1 연구를 보면 중증 A형 혈우병 환자에게 주 1회 예방요법으로 알투비오를 투여한 결과, 평균 연간 출혈률(annualized bleeding rates, 이하 ABR)은 0.70으로 유의미한 출혈 예방 효과를 기록했다. 또한 기존 혈액응고 8인자 제제로 예방요법을 시행한 환자군과 비교에서도 ABR가 77% 감소하는 유의한 효과를 보였다.

혈액응고인자 부족으로 출혈이 잦은 혈우병은 예방이 주요한 치료 목표이기 때문에 ABR은 치료제 효과를 평가하는 중요한 지표다. 알투비오를 사용 환자군에서 기존 제제 대비 ARB가 77% 감소했다는 의미는 출혈 예방에서 매우 효과적이며 환자의 삶을 개선시킬 수 있는 것으로 해석할 수 있다.

또한, 이 연구에서 알투비오는 일주일 내내 평균적으로 혈액응고 8인자 활성도를 40%(40 IU/dL) 이상, 7일째 10%(15 IU/dL) 이상 유지했다. 이러한 수치는 무릎, 발목, 팔꿈치 등 낮은 관절 출혈 재발 효과로 이어졌다.

혈액응고인자 활성도는 혈액이 얼마나 잘 응고되는지를 나타내는 지표다. 출혈을 효과적으로 관리할 수 있는지를 평가할 수 있다. 연구에서 알투비오 투여군이 초기 평균 40 IU/dL의 응고인자 활성도를 보였고, 7일 후에도 15 IU/dL를 유지한 것은 안정적인 혈액응고 활성도를 지속할 수 있다는 것이다.

특히 초기 활성도 40 IU/dL은 출혈을 효과적으로 예방할 수 있는 충분한 응고 능력이다. 이를 통해 급성 출혈 위험을 줄이며, 7일 후 혈액응고인자 활성도 15 IU/dL을 유지함으로써 치료 부담을 줄여줄 수 있다. 

기존 혈액응고인자 제제는 반감기 때문에 며칠 이내 투여를 반복해야 하지만 알투비오는 지속적인 응고 능력으로 일주일에 한 번만 투여해도 충분하다. 효과적인 출혈 예방이 가능해지고 치료 편의성과 삶의 질을 높일 수 있다.

알투비오가 A형 혈우병 치료 패러다임을 재정립하는 치료제가 될 것이다는 얘기를 듣는 이유다. 여기에 알투비오는 우수한 내약성을 보였는데 항체 발생 부작용이 없없다. 중화항체(억제인자)는 신체 내 응고인자를 외부 물질로 인식해 응고기능을 중화시키고 출혈을 발생시킨다.

A형 혈우병 환자에서 항체 발생률은 약 30%다. 중화항체는 치료제 효과를 감소시키고 중대한 부작용을 유발할 수 있다. 알투비오 투여 후 항체 발생이 없었기에 장시간 치료 효과를 가질 수 있다. 

이 외에 알투비오와 관련한 가장 흔한 이상 반응은 두통, 관절통, 낙상 및 허리 통증이었다. 이러한 부작용들은 관리 가능한 수준의 부작용이다. 업계에서는 알투비오를 "혈액응고인자 활성도를 효과적으로 유지하며 출혈을 현저히 감소시켰으며 우수한 내약성을 가진 치료 옵션"으로 평가한다.