반복적으로 나타나는 입속 궤양이 단순한 구내염이 아닌 희귀난치성 질환인 베체트병의 초기 신호일 수 있다는 경고가 나왔다. 국내 환자 수 2만 명 이하의 베체트병은 자가면역질환의 일종으로, 원인이 명확히 밝혀지지 않은 채 다양한 증상을 동반해 진단과 치료 모두에 어려움을 겪는다.

34세 여성 오 모 씨는 최근 업무 과중과 스트레스로 인해 지속적인 피로를 호소하던 중 입안이 헐고 따가운 궤양이 반복돼 항생제와 연고를 사용했지만 호전되지 않았다. 결국 병원을 찾아 진단을 받은 결과, 단순 구내염이 아닌 베체트병이라는 뜻밖의 결과를 마주했다.

베체트병은 입안의 궤양, 성기 부위 궤양, 피부 병변, 눈의 염증(포도막염) 등을 주요 증상으로 하는 자가면역질환이다. 이 같은 증상들은 한 번에 나타나기도 하고 수년에 걸쳐 단계적으로 발생하기도 한다. 건강한 사람보다 상처가 잘 낫지 않는 것이 특징이며, 염증이 전신에 나타날 수 있어 전신 질환으로 분류된다.

특히 베체트병은 혈관염의 일종으로, 혈관이 분포한 모든 부위에서 염증이 생길 수 있다. 증상은 매우 다양하게 시작되며, 가장 흔한 초기 증상은 구강 궤양이다. 구강 궤양이 있는 환자 70%가 외음부 궤양과 함께 다리 부위 피부에 압통을 동반한 결절홍반 또는 모낭염을 경험하며, 이들 증상은 사라졌다가 반복적으로 나타나는 경향이 있다.

외음부에 염증이 발생할 경우 비뇨기계 및 생식기능에 장애를 초래할 수 있으며, 대장 등 장관에 궤양이 생기면 설사나 혈변이 동반된다. 심할 경우 뇌동맥류가 발생해 파열 시 생명을 위협하는 위험한 결과를 초래할 수 있다. 눈에 발생한 염증은 포도막염으로 이어져 실명을 유발할 수 있고, 관절에 염증이 생기면 관절염 증상이 나타나 일상생활에 큰 불편을 준다.

베체트병은 동양에서 더 흔하게 발생하는 것으로 알려져 있으며, 국내에서도 희귀난치성 질환으로 관리되고 있다. 아직 발병 원인은 명확히 밝혀지지 않았으나, 유전적 소인과 환경 요인이 복합적으로 작용해 면역계에 이상을 일으킨다는 것이 현재까지의 설명이다.

진단은 환자의 임상 증상을 바탕으로 진행된다. 반복적인 구강 궤양, 성기 궤양, 피부 병변, 안구 염증 등의 유무와 초과민 반응 등을 종합적으로 판단해 내려진다. 혈액검사는 염증의 활동성과 합병증 여부를 확인하는 데 도움이 되지만, 단독으로는 진단이 어렵다.

베체트병은 치료가 쉽지 않은 난치성 질환으로 분류되지만, 불치병은 아니다. 연령이나 성별에 관계없이 발병할 수 있으며, 젊은 연령대에서도 방심은 금물이다. 예방을 위해서는 충분한 휴식과 면역력 강화를 위한 영양 섭취, 스트레스 관리가 무엇보다 중요하다.

고려대학교 안암병원 류마티스내과 이영호 교수는 “베체트병은 증상이 악화와 완화를 반복하는 특성을 지니므로, 꾸준한 관리와 관찰이 필요하다”며, “과로 후 증상이 악화되는 경향이 있는 만큼 컨디션 조절이 중요하다. 특히 반복적인 구강 궤양이 잘 낫지 않고 자주 재발한다면 조속히 병원을 찾아 정확한 진단을 받아야 한다”고 강조했다.

두경부암 발생 이끈 돌연변이 유전자 규명… 난치암 극복 단초 기대

세계 최초 3차원 두경부 전암 오가노이드 모델이 개발되면서, 난치성으로 알려진 두경부암의 초기 암 발현 과정을 정밀하게 살필 수 있는 길이 열렸다. 이번 연구는 연세대 강남세브란스병원 박영민 교수팀과 미국 서던캘리포니아대(USC) Dechen Lin 교수, 남제현 박사 등이 참여한 국제 공동 연구의 성과다.

연구팀은 대표적인 두경부암인 편평상피세포암종의 전암 단계에서 침습성 암으로 진행되는 주요 유전자의 작용을 정밀 분석했다. 편평상피세포암종은 상부 소화기도에서 가장 흔히 발생하는 암종으로, 주변 조직을 침범하고 림프절 전이가 잦으며 표준 치료에 대한 반응이 낮아 예후가 좋지 않다. 두경부암은 음식 섭취와 언어 기능에 직접적으로 관여하는 부위에 발생하는 만큼 치료가 어렵고, 부위 손실 시 삶의 질 저하가 크다. 그러나 전암 병변 단계에서의 치료법은 아직 개발되지 않은 상태다.

연구진은 총 72명의 편평상피세포암 환자로부터 323개의 다중 영역 종양 샘플을 수집해 분석한 결과, MLL3 유전자 돌연변이가 초기 편평상피가 신생물로 진화하는 데 중요한 역할을 한다는 사실을 밝혀냈다. 이 유전자는 암의 발생 초기 단계에서 변이로 인해 기능을 상실하면서 종양 형성을 촉진하는 것으로 드러났다.

또한 연구팀은 인간과 쥐의 구강 조직에서 추출한 정상 편평상피를 기반으로, 세계 최초로 3차원 편평상피 오가노이드 모델을 제작했다. 이 모델은 양성 편평상피가 이형성(dysplasia)을 거쳐 기저막을 뚫고 주변 조직으로 침범하는 침습성 편평세포암(SCC)으로 진행되는 과정을 재현하는 데 사용됐다. 제작 과정에서는 CRISPR 유전자 편집 기술이 활용돼 특정 유전자를 제거하거나 이종 유전자 결합을 통한 다양한 조건의 모델이 구성됐다.

완성된 오가노이드 모델을 통해 연구진은 MLL3 유전자 돌연변이가 초기 종양 진화 과정에 결정적 역할을 한다는 점을 재차 입증했다. 여기에 더해, 후생유전학적 분석을 통해 MLL3/GRHL2 단백질 복합체가 유전체 조절 부위인 인핸서(enhancer)에 작용하여 종양 내 림프구 침윤을 조절하는 항종양 면역 기능에도 관여하는 것으로 확인됐다.

박영민 교수와 남제현 박사는 “MLL3 유전자 돌연변이가 면역항암제의 효과를 저하시키는 메커니즘을 동물모델에서 규명함으로써, 향후 난치성 두경부암 환자의 생존율을 높이고 새로운 면역기반 치료제 개발의 실마리를 제공했다는 데 의미가 있다”고 밝혔다.

이번 연구 결과는 SCIE 등재 학술지 ‘Journal of Experimental Medicine(IF 12.6)’ 최신호에 ‘The MLL3/GRHL2 complex regulates malignant transformation and anti-tumor immunity in squamous cancer’라는 제목으로 게재됐다.

서울성모병원, CAR-T 치료로 자가면역질환 완치 도전

가톨릭대학교 서울성모병원이 난치성 자가면역질환인 전신성 홍반 루푸스 치료에 면역항암제인 CAR-T 세포치료제를 적용하는 임상연구를 국내 처음으로 시작했다. 이번 연구는 류마티스센터 주지현ㆍ이봉우 교수(류마티스내과)와 혈액병원 윤재호 교수(혈액내과)팀이 협력해, 표준 치료에 반응하지 않아 치료 수단이 없던 40대 여성 환자에게 올해 3월 CAR-T 치료제를 투여하며 본격화됐다.

주지현 교수는 현재 가톨릭중앙의료원 기초의학사업추진단 산하 첨단세포치료사업단장을 겸하고 있다. 이번 임상연구는 보건복지부 1기 인증 연구중심병원인 서울성모병원이 중점 추진하는 '난치성 자가면역' 및 '세포치료' 분야의 융합 성과로, 향후 연구중심병원 사업이 본격화될 경우 이 같은 창의적 치료 사례가 더욱 확대될 것으로 기대된다.

환자는 2009년 임신 중 전신 부종과 단백뇨 증상을 보이며 루푸스로 진단됐다. 이후 고용량 스테로이드와 면역억제제를 복합적으로 투여했음에도 루푸스 신장염은 관해에 도달하지 못했으며, 오히려 장기간 스테로이드 사용에 따른 부작용으로 무혈성 골괴사까지 발생했다. 단백뇨와 신장 기능은 지속적으로 악화돼 말기신부전으로의 진행 위험이 높은 상태였다.

주 교수는 최근 해외에서 CAR-T 치료제가 자가면역질환에도 적용 가능하다는 연구 결과에 착안해, 식품의약품안전처로부터 치료 목적 임상시험 승인을 받고 임상연구를 개시했다. 이 과정에서 혈액병원의 CAR-T 치료 경험과 다학제 진료 시스템이 큰 역할을 했다.

기존에 류마티스 질환과 혈액질환은 면역학적 접점이 있음에도 협진 사례는 드물었다. 하지만 재발성/불응성 거대 B세포 림프종 및 B세포 급성 림프모구성 백혈병에 대한 풍부한 CAR-T 치료 경험은 루푸스 치료에도 효과적으로 접목됐다.

3월 치료 이후, 4월 14일 외래 진료 결과에 따르면 환자는 급성 부작용 없이 일상생활이 가능했고, 면역억제제를 중단한 상태에서도 단백뇨, 보체, 항DNA 항체 등 루푸스 관련 지표가 호전되는 추세를 보였다.

루푸스는 면역체계가 자기 신체를 공격해 발생하는 만성 자가면역질환이다. 증상은 열, 피로, 체중 감소, 피부 발진, 관절염 등 다양하며, 환자의 절반은 신장 기능 저하를 겪는다. 미국 가수 셀레나 고메즈도 루푸스로 인해 신장 이식을 받은 바 있다.

주요 장기에 손상이 발생한 경우에는 강력한 병합 치료가 필요하며, CAR-T 세포 치료제는 이러한 대안으로 주목받고 있다. CAR-T 치료는 환자의 T세포를 채취한 뒤 유전자 조작을 통해 특정 항원을 인지할 수 있는 키메릭 항원 수용체(CAR)를 발현시키고, 이를 다시 환자에게 주입하는 방식이다. 본래 혈액암 치료에 적용되었지만, 최근에는 루푸스 병리기전의 핵심인 B세포를 억제하는 치료제로도 연구가 확산되고 있다.

해외에서는 기존 치료에 반응하지 않는 루푸스 환자에게 CAR-T 치료제를 투여한 결과, 증상이 호전되고 질병 활성도가 관해 상태에 도달했다는 보고도 잇따르고 있다.

윤재호 교수는 “혈액질환에서 안전성과 유효성이 입증된 CAR-T 치료법이 난치성 루푸스 환자 치료에도 적용되어 의미가 크다"며 "앞으로도 다학제 진료를 통해 난치성 질환 극복에 힘쓸 것”이라고 말했다.

주지현 교수는 “루푸스 환자의 10년 생존율이 90~95%에 이르지만, 주요 장기에 질환이 침범하면 생명 위협도 크다”며 “이번 임상을 시작으로 기존 약제에 반응하지 않는 환자에게 완치의 길을 제시할 수 있도록 연구를 확대하겠다”고 밝혔다.