[팜뉴스=김민건 기자] 장기 복용을 해야 하는 혈우병에서는 치료제 효능 만큼 안전성도 중요하다. 알프로릭스는 지난 10년간 B형 혈우병 환자의 관절을 보호하며 가치를 입증해오고 있다. 알프로릭스가 오랫동안 혈우병 환자 관절을 보호할 수 있던 비결이 10년 이상 장기 임상 연구와 RWD 데이터에 있다.

혈우병 환자들은 외상이나 손상 자극이 없는데도 자발적인 출혈을 겪는다. 체내 혈액응고인자의 결핍으로 인해 발생하는 희귀출혈 질환이기 때문이다. 국내에는 약 2500명의 혈우병 환자가 있으며 가장 흔하게 겪는 고통이 '관절 출혈'이다. 관절 출혈은 혈우병 환자 80% 이상이 경험하며 무릎, 발목, 팔꿈치, 손목에서 자주 발생한다.

관절 출혈에는 종류가 있다. 최근 6개월 이내 3회 또는 그 이상의 자연 출혈은 '표적 관절'이라고 한다. 반복적인 관절 출혈이 야기한 손상은 '관절 퇴행'을 일으킨다. 만성 통증을 겪게 되는 혈우병 환자는 삶의 질이 떨어질 뿐만 아니라, 신체 활동 저하로 심혈관 질환 위험까지 높이게 된다. 알프로릭스는 관절 출혈로 인한 질환을 예방함으로써 혈우병 환자의 일상을 보호하는 역할을 하고 있다.

▶10년 이상 장기 임상, 소아부터 성인까지 오래써도 안전한 치료제

알프로릭스는 지난 2014년 B혈 혈우병 반감기 연장 제제 최초로 미국식품의약국(FDA) 허가를 받았다. 한국에서는 2020년 출시했다. 알프로릭스가 지난 10년간 거쳐온 면면을 보면 ▲B-LONG 3상(12세 이상 중증 A형 혈우병 환자 대상) ▲PUPs B-LONG 3상(치료 이력이 없는 중증 B형 혈우병 환자 대상)까지 총 4개의 임상 연구(B-LONG, Kids B-LONG, B-YOND, PUPs B-LONG)를 통해 장기 출혈 예방 효과와 안전성을 입증했다. 이 연구들을 통해 알프로릭스는 혈우병 치료에서 '명약'으로 평가받고 있다.

▶출혈 환자 대상으로 확인한 'B-LONG' 연구 

'B-LONG' 연구는 출혈 장애를 가진 환자들을 대상으로 알프로릭스의 다양한 투여 요법 효과와 안전성을 평가하기 위한 임상이다. 연구는 총 세 개의 임상군으로 나눠 디자인했다.

매주 한 번 씩 알프로릭스를 예방적으로 투여한 ▲알프로릭스 주 1회 50IU/kg 예방 요법 시행군(61명) ▲10일 마다 알프로릭스 100IU/kg을 예방적으로 투여한 10일 간격 100IU/kg 예방 요법 시행군(26명) ▲출혈이 발생할 때마다 알프로릭스 20-100IU/kg을 사용한 출혈 발생 시 20-100IU/kg 투여군(27명) 등 총 114명이었다. 

평가 지표는 연간 출혈률(Annualized Bleeding Rates, ABR)로, 임상군을 세 개로 나눈 것은 각 요법에서 알프로릭스의 출혈 예방 효과를 평가하기 위함이었다. ABR은 혈우병 환자가 1년간 경험하는 평균 출혈 횟수다. 알프로릭스 치료 효과를 객관적으로 확인할 수 있는 기준이다. 

결과를 보면, 주 1회(50IU/kg 예방 요법군) ABR 중앙값은 3.0, 10일 간격(100IU/kg 예방 요법군)은 1.4, 출혈 발생 시 투여한 환자는 17.7을 기록했다. 이 의미는 주 1회 알프로릭스를 사용한 환자는 연간 중앙값 3회의 출혈이 있었으며, 10일 간격은 1.4회, 출혈 시 사용한 경우는 17.7회라는 의미다. 정기적인 예방 요법으로 알프로릭스를 사용하는 게 출혈이 생길 때마다 사용하는 것보다 연간 출혈 예방에 효과적임을 알 수 있는 지표다. 

또한 주 1회와 10일 간격 또는 그 이상 투여 기간을 두었을 때도 얼마나 예방 효과가 있는지 알 수 있었다. 10일 마다 알프로릭스를 예방적으로 투여한 군에서 절반 이상은 마지막 3개월 동안 투여 간격을 14일 이상 연장했음에도 안정적인 효과를 유지했다.

알프로릭스를 10일 이상 간격으로 투여할 경우에도 예방 효과를 기대할 수 있으며, 환자에게 투약 편의성을 가져다 줄 수 있는 결과다.

▶12세 미만에서 확인한 'Kids B-LONG' 연구

그 다음 알프로릭스는 이전에 치료 경험이 있는 12세 미만의 B형 혈우병 환자 30명을 대상으로 진행한 'Kids B-LONG' 연구에서 안전성, 유효성, 약동학적 데이터를 확인했다. 연구는 모든 환자에게 주 1회 알프로릭스 예방요법(50~60IU/kg)으로 치료를 시작했고, 필요에 따라 용량을 최대 ≤ 100IU/kg까지 증량했다. 투여 빈도도 주당 최대 2회까지 늘렸다.

평가 지표는 연간 출혈률(ABR)과 연간 자발 관절 출혈률의 중앙값이었으며, 항체 발생 여부와 기타 부작용을 관찰했다. 또, 주 1회 요법에서 얼마나 효과가 유지되는지 치료 순응도를 살폈다.

결과를 보면, ABR 중앙값은 2.0이었으며 연간 자발 관절 출혈률 중앙값도 0.0이었다. 자발적인 관절 출혈이 거의 없었다는 데이터다. 임상 참여자 10명(33%)은 연구 기간 출혈이 없었고 19명(63%)은 관절 출혈이 발생하지 않았다. 치료 순응도에서도 29명(97%)이 주 1회 예방요법을 유지했다. 추가 용량 증량 또는 투여 빈도를 늘리지 않아도 효과적으로 출혈을 예방할 수 있었다는 의미다. 

안전성 면에서도 중화 항체 발생이 없었다. 혈우병 환자에게 중화 항체가 없었다는 것은 안전성 측면에서 매우 중요하다. 분자 규모가 큰 단백질 의약품을 장기적으로 몸에 투여하면,  알프로릭스가 면역체계를 자극하는 '면역원성'으로 '중화 항체'가 발생한다. 중화 항체는  알프로릭스 효과를 감소시키기 때문에 중화 항체 발생 유무는 효과와 안전성을 객관적으로 알 수 있는 지표다.

특히 Kids B-LONG 연구에서 주목할 부분은 '오픈라벨'로 진행했다는 점이다. 오픈라벨 연구는 의료진과 환자 자신이 어떤 치료제를 사용하는지 알 수 있어 실제 진료 환경과 유사한 상태에서 약물 효과를 평가할 수 있다는 장점이 있다. 임상 결과와 동일하게 주 1회 소아 환자에게 사용했을 때 안전성과 효과를 보일 가능성이 높다는 결과다.

▶청소년·소아 환자 장기 추적, B-YOND 연구

B-YOND 연구는 B-LONG 연구에 참여한 12세 이상 성인 및 청소년 환자 93명과 Kids B-LONG 연구에 참여한 12세 미만 환자 23명 등을 포함해 총 116명을 대상으로 했다.

이전 임상에 참여한 환자에서 장기 안전성과 유효성을 평가하기 위한 목적으로 설계한 연구이며, 성인부터 6세 미만 소아까지 다양한 연령대 환자를 포함시켰다. 효과와 안전성을 종합적으로 확인한  수 있었던 연구다.

임상 디자인은 크게 주 1회 20-100IU/kg 예방요법군과 8~16일 간격 100IU/kg 예방요법군으로 나뉘었다. 주 1회 투여군에는 성인(50명), 6~12세(10명), 6세 미만(19명) 등 79명이 무작위 배정됐다. 8~16일 투여군에는 성인(30명), 6~12세(5명)이 참여했다. 환자들은 이전 연구에서 진행한 치료 요법 기반으로 예방적으로 알프로릭스를 사용했으며, 투여 간격과 용량은 개별 상태에 따라 조절했다. 

연구 평가 지표는 연간 출혈률(ABR) 중앙값(유효성 평가), 항체 발생 여부(안전성 평가), 약물 투여 간격(치료 순응도), 출혈 해소 비율(출혈 관리 효과)이었다.

주 1회 투여군에서 ABR 중앙값은 성인 환자(50명)에서 2.3, 6~12세(10명) 2.7회, 6세 미만(19명) 2.4회로 확인했다. 8~16일 간격 투여군에서는 성인(30명)은 2.3회, 6~12세(5명) 2.4회로 나타났다. 성인과 소아 모두 ABR 중앙값이 2~3회라는 것은 알프로릭스가 모든 연령대 출혈 예방에 효과적인 것을 나타낸다.

또한 주 1회 투여군과 8~16일 간격 투여군에서 ABR 중앙값이 유사했다. 알프로릭스 투여 간격을 주 1회에서 8~16회(고용량 포함)로 연장해도 효과가 있었다. 혈우병 환자의 삶의 질, 치료 순응도를 높일 수 있음을 예상 가능한 부분이다.

성인 환자 89%(71명 중 63명)가 B-LONG 임상 종료 시점과 비교해 투여 간격을 유지 또는 연장했다는 점에서도 동일한 결과를 확인했다. 소아 환자는 96%(23명 중 22명)가 Kids B-LONG 연구 종료 시점 대비 유지 또는 연장했다.

성인과 청소년 환자 97%에서 출혈이 발생했을 때 알프로릭스 1~2회 투여 만에 증상을 개선했으며, 소아 환자(95%)도 비슷한 결과가 있었다. 이러한 결과는 성인과 소아를 포함한 혈우병 환자의 출혈 등 개별 상태에 따라 알프로릭스 투여 간격(주 1회 또는 8~16일)과 용량 조절(20-100IU/kg)을 통해 효과적으로 출혈을 예방할 수 있음을 보여준다.

아울러 B-LONG 및 Kids B-LONG 연구의 연장선에서 진행한 임상임에도 항체 발생은 없었다. 알프로릭스 효과가 장기 지속되면서도 안전하다는 점을 다시 확인했다.

B-YOND 연구는 B-LONG 및 Kids B-LONG을 포함한 알프로릭스 장기 예방 요법 효과를 보여준 연구다. 투여 간격을 연장 또는 유지하면서 환자 맞춤형 출혈 예방 전략을 세울 수 있는 셈이다.

▶이전 치료 경험이 없는 환자, 초기 전략 제시한 'PUPs B-LONG'

마지막으로 볼 연구는 PUPs B-LONG 임상이다. 알프로릭스 안전성, 유효성, 면역원성을 평가하는 게 목적이지만, 이 연구는 B-LONG, Kids B-LONG, B-YOND 연구와 다른 환자군을 선택했다. 이전에 치료 경험이 없는(Previously Untreated Patients, PUPs) 18세 미만의 B형 혈우병 환자 33명을 대상으로 하면서 소아, 청소년, 성인 환자의 초기 치료 전략을 제시했다.

PUPs 환자를 대상으로 한 이유는 응고인자 치료를 처음 받은 환자는 약물 면역 반응(중화 항체 발생) 발생 가능성이 높기 때문이다. 알프로릭스 면역원성, 즉 효과와 안전성을 정확히 평가하기 위한 목적에서 PUPs 환자 임상을 진행했다.

연구는 필요 시 보충요법(On-demand therapy)군과 예방요법(Prophylactic therapy)으로 나누었다. 33명 중 22명(67%)가 보충요법군으로 치료를 시작했으며 출혈이 있을 때마다 알프로릭스를 투여했다. 처음부터 알프로릭스를 사용한 환자 11명(33%)은 정기적으로 사용했다.

평가 지표는 예방요법을 받은 환자에서 연간 출혈률(ABR) 중앙값을 통해 치료 효과를 확인했으며, 중화 항체가 발생하는지를 통해 면역원성을 평가했다. 이 외에 부작용을 모니터링했다.

연구 결과를 보면, 보충요법을 받은 환자 22명 중 17명이 예방요법으로 전환하며 총 28명이 예방요법을 사용했다. 보충요법에서 예방요법으로 전환한 환자들이 많았다는 것은 의미 있는 부분이다. 보충요법이 의료진 또는 환자들이 기대한 만큼 충분한 효과를 보이지 못 했다는 의미여서다.

실제 예방요법군 28명의 ABR은 1.24로 낮게 나타났다. 이 환자들이 연간 출혈을 경험한 평균 횟수가 1.24회라는 의미로 알프로릭스 예방요법 효과가 충분했다. 또한, 출혈이 발생한 경우도 85%가 1회 투여로 해소돼 충분히 관리 가능함을 보였다.

중화 항체도 발생하지 않았으며 심각학 부작용도 없었다. 알프로릭스 예방요법이 효과적이고 안전함을 입증하면서, 이전에 치료 경험이 없는 소아 및 청소년도 사용할 수 있음을 데이터로 확인했다.

이 외에도 알프로릭스는 5년간에 리얼월드데이터(RWD)를 통해 예방요법을 시행한 환자들의 출혈 개선, 치료순응도 향상, 투여 용량 감소를 확인했다.

미국 6개 혈우병 센터에서 알프로릭스로 6개월 이상 치료받은 B형 혈우병 환자 64명을 대상으로 후향적 차트를 분석했다. 그 결과 알프로릭스 전환 후 중증, 중등도 환자 모두 연간 출혈률(ABR)이 유의하게 감소(중증 환자 p=0.046, 중등도 환자 p=0.026)했다. 중증 환자에서 P값이 0.046, 중등도 환자에서 0.026은 알프로릭스 투여로 인한 효과이며, 통계적 의미가 있다는 뜻이다.

◇혈관 외 분포 활발, 관절 도달 높아

B형 혈우병 환자는 일반적으로 A형 보다 평균 출혈 횟수, 평균 관절 수술 횟수가 적다. 여기에는 혈액응고인자 9인자와 8인자의 차이가 있다. 혈액응고인자 8인자는 분자량이 커 혈관 내에 주로 분포한다. 혈액응고인자 9인자는 분자량이 작아 조직이나 근육, 관절 등 혈관 외 영역으로 빠져나간다. 그렇기 때문에 혈액응고인자 9인자의 40%가 혈관 외 조직에 분포하는 반면, 혈액응고인자 8인자는 16%만 혈관 외 조직에 분포한다.

비임상 연구에서 혈액응고인자 9인자 제제 투여 30분이 지난 후 투여된 혈액응고인자는 주로 간이나 심장 등 기관에 분포했다. 시간이 지날수록 무릎이나 어깨나 혈관 등 다른 관절 부위에 많이 분포하는 것으로 나타났다.  알프로릭스 투여군에서는 다른 B형 혈우병 치료제를사용한 것보다 혈관 외 분포가 활발해 관절에 머무르는 양이 많았다.

알프로릭스가 다른 B형 혈우병 치료제 보다 혈관 외 분포가 활발한 이유는 분포 용적에 차이가 나서다.알프로릭스의 분포 용적은 303.4mL/kg로 , 다른 B형 혈우병 치료제와 비교했을 때 상대적으로 큰 수치다.

박영실 강동경희대병원 소아청소년과 교수는 "9번 응고인자는 8번 응고인자와 달리 혈관 외 분포가 활발하기 때문에 투여 후 최저 응고인자 활성도(Trough level)가 높게 유지되지 않을 수 있다"며 "혈관 외 분포가 잘 되면 관절 출혈 예방과 관절 손상 감소를 기대할 수 있기 때문에, 최저 응고인자 활성도(Trough level)만 고려할 것이 아니라 '혈관 외 분포'도 고려해야 한다"고 말했다.

박 교수는 "알프로릭스는 다양한 B형 혈우병 치료제 치료 옵션 중에서도 혈관 외 분포가 활발한 치료 옵션이다"며 "10년 이상 장기 임상 연구와 RWD 데이터를 통해 소아부터 성인까지 전 연령대에서 출혈 예방 효과와 안전성을 충분히 입증했다"고 설명했다.