[팜뉴스=김민건 기자] 2세대 BTK억제제 브루킨사(자누브루티닙)는 2019년 미국FDA 허가 전부터 제약산업계가 주목한 혈액암 신약이다. 브루킨사 임상 연구는 1만개 이상의 수많은 연구 중 단 5개만 선정하는 미국임상종양학회(ASCO) 플래너리 세션에 올랐고, 아시아 제약바이오 기업이 개발한 신약으로선 처음 있는 일이었다.

브루킨사 임상 결과는 업계 관계자들의 눈길을 붙잡아두기에 충분했다. 다양한 혈액암 치료에서 1세대 BTK억제제(Head-to-Head)와 직접 비교를 통해 효과와 안전성을 입증하는 과정을 지켜본 업계는 단순히 또 다른 신약의 등장이 아닌 기존 치료 한계를 보완할 수 있는 새로운 대안임을 알았다.

고령 환자가 많고 치료 옵션이 제한적인 희귀 혈액암에서 1세대 BTK억제제 대비 용량 조절 유연성과 개선된 내약성, 적용 용이성 등으로 차별화된 브루킨사의 임상적 강점은 국내 허가·급여 결정에도 중요한 영향을 미쳤다.

지난 2022년 국내 허가로 모습을 드러낸 브루킨사는 ▲WM 성인 환자에서 2차 치료 단독요법 급여(2023년 5월) 이후 ▲MCL  2차 치료 단독요법(이하 적응증 모두 2024년 6월 급여) ▲만 65세 이상 CLL 또는 SLL 1차 치료 단독요법 ▲ CLL 또는 SLL 2차 치료 단독요법까지 급여 확대에 성공했다.

임상을 어떻게 설계하고 결과를 입증하냐가 중요한지를 보였다.

브루킨사는 혈액암에서 BTK억제제 세대교체와 치료 패러다임 변화를 이끌고 있다.

국내 시판 중인 2세대 BTK억제제 중 유일하게 미국NCCN 가이드라인에서 만성림프구성백혈병(Chronic Lymphocytic Leukemia. CLL), 소림프구성림프종(Small Lymphocytic Lymphoma, SLL), 외투세포림프종(Mantle cell lymphoma, MCL) 치료에 'Preferred Regimen'로 권고한 것은 과정의 결과일 뿐이다.

브루킨사 치료 효과는 RCT 연구를 넘어 실제 국내 임상 현장에서 동일한 성과를 보이며 가치를 입증했다. 

만성림프구성백혈병, 외투세포림프종, 발덴스트롬 마크글로불린혈증 그리고 비급여 적응증인 변연부림프종(Marginal zone lymphoma, MZL)까지 총 250명 이상의 국내 환자들이 새로운 치료 옵션으로 브루킨사의 실질적 치료 혜택을 봤다.

ALPINE, STUDY206, STUDY AU-003, ASPEN 등 주요 임상 연구를 통해 기존 치료 요법 대비 높은 반응률과 안전성으로 급여까지 인정 받은 브루킨사의 이야기는 이제 시작일 뿐이다.

▶만성림프구성백혈병, 1세대 BTK 억제제 대비 개선된 효과·안전성

만성림프구성백혈병은 무증상의 초기 병기일 경우 치료하지 않고 경과를 관찰하는 'Watch-and-Wait' 방법을 고려한다. 하지만 증상이 심하거나 골수 기능 감소가 명확한 경우, 증상은 없지만 백혈병 세포 증가 속도가 빠를 경우에는 치료가 필요하다.

 불과 10여년 전만해도 만성림프구성백혈병(Chronic Lymphocytic Leukemia, CLL) 치료는 주로 세포독성 항암제를 사용했다. 그러나 2014년 표적치료제인 BTK 억제제가 도입되면서 치료 패러다임이 빠르게 변화했다. 

그 시작이 1세대 BTK 억제제와 직접 비교 임상(Head-to-Head)인 ALPINE 연구를 통해 유효성과 안전성 개선을 입증한 브루킨사다.

이 연구는 적어도 한 가지 이상 치료를 받은 재발성/불응성 CLL 또는 SLL 환자 652명을 대상으로 브루킨사와 1세대 BTK 억제제와 유효성을 대조했다. 그 결과 브루킨사군 객관적반응률(ORR)은 83.5%(95% CI: 79.0-87.3)로 대조군 74.2%(95% CI: 69.0-78.8)보다 유의하게 높았다.

또한 24개월 시점에서 무진행생존율(PFS)은 브루킨사군 78.4%(95% CI: 73.3-82.7)로 대조군 65.9% (95% CI: 60.1-71.1) 대비 우월했다.

BTK 억제제는 질병이 진행될 때까지 무기한으로 치료를 지속해야 한다. 치료 독성과 부작용을 고려하는 게 중요하다. 기존 BTK 억제제는 부작용으로 인한 불내약성 우려가 미충족 수요였다. 브루킨사는 심방세동 발생률, 심장 질환, 주요 출혈, 치료 중단 또는 사망에 이르는 이상반응 발생률이 대조군 대비 더 낮았다.

▶글로벌 임상으로 외투세포림프종 치료에 새로운 패러다임 제시

외투세포림프종(MCL) 치료에서도 브루킨사는 새로운 패러다임을 제시했다. 외투세포림프종 환자 대다수 재발성 또는 불응성을 경험하고 악성 내성과 연속적인 재발로 인해 치료가 어려운 상황이다. 특히 고령 환자에서 발생하며 화학요법에 내성을 보이는 경우가 많아 새로운 치료 옵션이 요구된다. 

새롭게 등장한 브루킨사는 STUDY206, STUDY AU-003 임상 연구를 통해 재발성 또는 불응성 외투세포림프종 환자 치료에서 유의미한 효과와 개선된 안전성 프로파일을 확인했다.

평균 연령 60.5세 재발성 또는 불응성 외투세포림프종 환자 86명을 대상으로 브루킨사의 안전성과 효능을 평가한 결과, 추적관찰 기간 중앙값 18.4개월 이후 84% 환자에서 객관적 반응률(ORR)을 확인했다.

또한 35개월 간의 추적 관찰 기간 동안 초기 분석과 일치하는 84%의 높은 객관적 반응률과 78%의 환자가 완전관해(CR)를 달성했으며, 연장된 무진행생존기간(중앙값 33.0개월)을 입증했다.

만성림프구성백혈병 마찬가지로 기존 재발성 또는 불응성 외투세포림프종 치료에 사용하던 1세대 BTK 억제제는 심방세동, 고혈압, 출혈 등 부작용과 불내약성 우려가 있다.

해당 연구에서 브루킨사 투약군 대부분 치료 초기 단계에서 이상반응은 발생했다. 심방세동, 3등급 이상 심장관련 이상반응은 보고되지 않았고 35개월 시점까지 일관된 안전성 프로파일을 나타냈다.

또한 한국을 포함해 호주, 뉴질랜드, 미국, 이탈리아, 영국 등 6개 국가 24개 기관에서 재발성 또는 불응성 외투세포림프종 환자 37명을 대상으로 치료 효과와 안전성을 평가한 STUDY003 연구 결과, 84%의 환자가 객관적 반응률을 보였으며, 약 3년간 추적 관찰 기간 동안 18개월 이상의 지속적인 질병 조절을 확인했다.

▶발덴스트롬 마크로글로불린혈증, BTK 억제제 중 유일한 직접 비교 임상

과거 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(WM) 치료에 주로 항암화학요법을 사용했다.  그러나 독성과 부작용 위험으로 인해 새로운 치료 옵션에 대한 미충족 수요는 항상 존재했다.  

1세대 BTK 억제제가 등장하면서 WM 치료 환경에 큰 변화가 생겼지만 부작용 우려와 변이환자에서 낮은 반응률 등 한계가 노출됐다. 이러한 상황에서 2023년 5월 브루킨사가 급여를 받으며 재발성 또는 불응성 WM 치료 환경에 BTK 억제제 기반 치료 옵션이 자리잡을 수 있게 됐다.

브루킨사는 증상이 있는 WM 환자를 대상으로 최초로 BTK 억제제 간 직접 비교 무작 위 3상 임상 ASPEN을 진행했다. 이 연구에서 1세대 BTK 억제제 대비 지속적인 치료 반응과 장기 안전성을 입증했다.

WM 환자 229명을 2개의 코호트(코호트 1: MYD88변이 WM 환자를 1:1 무작위 배정해 브루킨사 또는 1세대 BTK 억제제를 투여, 코호트 2: MYD88변이가 없는 WM 환자에게 브루킨사 투여) 나누어 분석한 결과, 브루킨사 투약군은 94%의 반응률을 보였다. 

1세대 BTK 억제제 대비 더 높은 VGPR(Very Good Partial Response)을 나타냈다.(29% vs. 20%; p=0.12) 이는 재발성 또는 불응성 WM 환자에서 치료 반응의 깊이와 지속성 모두에서 우수한 효과를 입증한 것으로, 두 코호트군에서 MYD88 및 CXCR4 변이 상태와 무관하게 높은 반응률을 유지한 것으로 확인됐다.