[팜뉴스=김민건 기자] 한국로슈 HER2 표적치료제 허셉틴(트라스트주맙)이 전이성 위암 1차 치료제로 허가됐다. 그 이후 10년 만인 2021년 옵디보가 HER2음성 허가를 받으며 혁신을 보였다.

그리고 또 다른 PD-1 면역항암제 키트루다(펨브롤리주맙)가 3년 만에 상황을 뒤집었다. HER2 양성과 음성 모두 처방 가능한 치료제가 됐다.

19일 수술 불가한 국소 진행성 또는 전이성 HER2 음성 위암, 위식도접합부(GEJ) 선암 환자 1차 치료에서 키트루다가 플루오로피리미딘과 백금기반 항암화학요법 3제 병용으로 적응증 확대를 이뤘다.

위암은 국내 발현 암종 중 사망률이 4번째로 높다. 초기 진단 시 5년 생존율은 97.4%로 매우 높지만 수술 불가한 원격 전이 환자에서는 6.6%로 급격히 떨어진다. 국내 암종 사망률 1위인 폐암(11.5%)보다 낮은 수치다. 

◇HER2 양성 위암 표준치료 10년 만에 넘어선 키트루다

HER2 양성 위암은 전체 위암 환자 10~20%에서 나타나지만 10년 이상 표준치료요법은 표적치료제와 항암화학요법 병용에 머물러 있었다. 2010년 허셉틴+항암화학요법이 전체생존기간 중앙값(mOS) 18개월을 기록했지만 이 데이터를 넘어설 치료제가 등장하지 않았다. 키트루다가 PD-L1 발현 양성(CPS ≥1)인 환자에서 표준치료를 넘어서는 생존기간을 보였다.

키트루다의 HER2 양성 위암 허가 근거는 KEYNOTE-811 연구다. 이 연구는 절제 불가한 국소 진행성 또는 전이성 HER2 양성 위암 환자, 위식도 접합부 선암 환자 총 698명이 등록했다. 

연구는 키트루다·허셉틴·플루오로피리미딘·백금기반 항암화학요법을 함께 사용해 위약·허셉틴·항암화학요법과 비교했으며 환자들은 키트루다(3주마다 200mg)·허셉틴·플루오로피리미딘과 백금기반 항암화학요법(5-플루오로우라실과 시스플라틴 또는 카페시타빈과 옥살리플라틴택 중 택일)이나 위약·허셉틴·항암화학요법에 1대 1로 무작위 배정됐다.

임상 추적관찰기간 중앙값 2년 4개월(28.3개월) 이후 키트루다 병용군은 CPS 1점 이상의 PD-L1 발현 환자에서 무진행생존기간 중앙값(mPFS) 10.8개월(8.5~12.5개월)로 허셉틴 병용군의 7.2개월(6.8~8.4개월)을 넘어서며 질병 진행 또는 사망 위험을 30%(HR 0.70)나 줄였다.

당시 전체생존기간 중앙값(mOS)은 통계적 유의성을 확인하지 못했다. 다만 키트루다 병용군은 20.5개월(18.2~24.3개월)로 허셉틴 병용군 15.6개월(13.5~18.6) 보다 개선된 생존기간을 확인했다. 

면역항암제 특장점이 한 번 효과가 있으면 어떤 치료제 보다 생존기간 연장을 보인다는 점이다. 키트루다 병용군은 임상 관찰기간 중앙값 3년2개월(38.4개월) 시점에 무진행생존기간 중앙값 10.9개월(8.5~12.5개월)을 유지한 반면, 허셉틴 병용군은 7.3개월(6.8~8.5개월), 전체생존기간 중앙값은 키트루다 병용 20.0개월(17.9~22.7개월), 허셉틴 병용은 15.7개월(13.5-18.5개월)로 차이를 보였다.

특히 키트루다 병용군에서 객관적반응률(ORR)은 72.6%로 매우 높았고 완전관해(CR)도 14%나 됐다. 허셉틴 병용군에서 객관적반응률이 59.8%였다는 점을 고려하면 면역항암제 효과가 두드러졌다.

◇옵디보 뒤이어 HER2 음성 위암까지 적응증 확대한 키트루다

HER2 음성 위암 1차치료에서는 2021년 6월 오노약품·BMS 옵디보(니볼루맙)가 면역항암제 처음으로 국내 허가 적응증을 얻어내며 10년 만에 표준치료를 넘어섰다.

HER2 음성에서 옵디보+항암화학요법 병용은 전체생존기간 13개월인데, 이전 10년 동안 생존기간 중앙값 12개월 이상을 보인 치료제가 없었다.

그런데 키트루다가 3년 만에 옵디보를 따라잡았다. 올해 3월 6일부터 HER2 음성 적응증을 확보, 국내 면역항암제 처음으로 HER2 양성과 음성 모두 적응증을 가지게 됐다. 옵디보 성과를 뒤집은 셈이다. 더욱 많은 환자에게 면역항암제 처방 옵션을 제공할 수 있다.

특히 전체 전이성 위암 환자 중 HER2 양성은 10%이며 HER2 음성은 90%를 차지한다. 옵디보와 키트루다가 본격적인 경쟁을 시작한다는 의미다. 한국MSD는 "HER2 양성, 음성과 관계없이 모든 전이성 위암 치료에서 허가를 받은 만큼 모든 전이성 위암 환자들의 생존율과 치료 결과를 개선하기를 기대한다"고 설명했다.

HER2 같은 표적치료를 사용할 수 없는 음성 위암에서 옵디보 이전 표준치료는 아날로그(S-FU analogue)와 백금기반(Platinum) 항암화학요법 병용이었다. 이 경우 전체생존기간 중앙값은 최대 11개월로 많은 환자가 고통스런 항암 치료를 받았음에도 짧은 기간에 생을 달리해야 했다.

옵디보는 PD-L1 복합양성점수(Combined positive score, CPS) 점수와 무관하게 생존기간 개선 효과를 보였고, CPS 5점 이상 환자에서 전체생존기간 중앙값은 14.4개월, 1점 이상에서도 14개월로 표준치료 보다 개선된 임상적 효과를 입증했다.

여기에 키트루다가 새로운 치료 옵션으로 자리매김하게 됐다. 키트루다는 KEYNOTE-859 연구를 근거로 HER2 음성 위암까지 적응증을 확대할 수 있었다. HER2 양성과 음성을 아우르는 면역항암제가 될 수 있던 배경이다.

이 연구는 전세계 33개국 207개 의료기관에서 1579명의 환자를 대상으로 한 3상이다. 1차 평가변수는 전체생존기간으로 뒀으며 전체 환자군(ITT), PD-L1 CPS 1점 이상, 10점 이상을 보이는 환자군을 분류해 각각  평가했다.

임상은 추적관찰기간 중앙값 31개월 시점에서 키트루다+항암화학요법 병용은 전체생존기간 중앙값 12.9개월(11.9~14개월)을 보이며 사망 위험을 22%(HR 0.78) 줄이는데 성공했다. 대조군인 항암화학요법 단독군은 11.5개월(10.6~12.1개월)에 그쳤다.

PD-L1 CPS 1 이상인 환자에서 키트루다 병용군의 전체생존기간 중앙값은 13개월(11.6~14.2개월)을 기록한 반면 항암화학요법 단독군은 11.4개월(10.5~12.0개월)로 1년을 넘기지 못 했다. 

CPS 10점 이상 환자에서 키트루다 병용군은 15.7개월(13.8~19.3개월)로 더욱 개선된 효과를 보이며 사망 위험을 35%(HR 0.65) 줄였지만 항암화학요법 단독군은 11.8개월(10.3~12.7개월)로 개선된 효과가 없었다.

MSD는 "키트루다 병용요법은 PD-L1 발현 여부와 관계없이 지속적으로 우수한 치료 혜택을 확인했다"며 해당 데이터의 의미를 설명했다.

한편, 이 연구의 2차 평가변수는 무진행생존기간이었다. 키트루다 병용군에서 무진행생존기간 중앙값은 6.9개월(6.3~7.2개월), 항암요법 단독군은 5.6개월(5.5~5.7개월)이었다. 키트루다 병용이 질병 진행이나 사망 위험을 24% 줄였다는 결과다.

이에 반해 안전성 우려는 적었다. 가장 흔한 부작용은 3~5등급의 빈혈, 호중구 수치 감소였다. 심각한 이상 반응은 키트루다 병용군에서 23%, 항암요법 단독에서 19%가 발생했다.