[팜뉴스=김민건 기자] 요로상피암(방광암) 분야에서 처음으로  면역항암제+항체약물접합 기전의 치료제를 사용할 수 있게 됐다. 지난 2020년 미국식품의약국(FDA)로부터 혁신치료제 (Breakthrough Therapy Designation)로 지정된 키트루다(펨브롤리주맙)+파드셉(엔포투맙 베도틴) 병용요법이다.

MSD는 3일 키트루다(펨브롤리주맙)가 미국FDA로부터 기존 표준치료요법인 '시스플라틴을 사용함 항암화학요법'을 받을 수 없는 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 성인의 1차치료에서 파드셉과 병용요법으로 가속승인을 받았다고 밝혔다.

키트루다+파드셉 병용요법은 미국에서 전이성 요로상피암 치료에 항PD-1 면역항암제와 항체약물접합체(Antibody Drug Conjugate, ADC)를 병용한 최초의 승인 사례로 남게 됐다.

MSD는 이번 승인이 씨젠과 아스텔라스가 수행한 KEYNOTE-869(EV-103) 연구의 종양 반응률과 반응 지속기간이 근거가 됐다고 밝혔다.

1/2상인 KEYNOTE-869(EV-103) 연구에서 진행한 여러 코호트 중 용량 증량(Dose Escalation) 코호트(5명)와 코호트A(40명), 코호트K(76명)군 등 총 121명의 결과가 가속승인 근거가 됐다. 

연구에는 전이성 요로상피암(97.5%), 국소 진행성 요로상피암(2.5%) 환자가 참여했으며 상부 요로질환(37%)과 간 전이(22%)도 상당수 포함했다.

임상은 표준치료요법인 시스플라틴 항암화학요법을 받을 수 없는 환자를 대상으로 21일 주기로 진행했다. 

치료 1일차에 키트루다 200mg을 1회 투여 후 3주마다 정맥 주사했으며 파드셉 1.25mg/kg은 1일차와 8일차에 정맥 투여했다. 환자들이 더 이상 치료를 진행할 수 없는 부작용이 발생하거나 질병이 진행할 때까지 평가했다.

연구의 주요 평가변수는 독립중앙심사위원회가 평가한 객관적반응률(Objective response rate)과 반응지속기간(Duration of response) 등이었다. 

먼저, 용량 증량 코호트(키트루다+파드셉 1차 또는 2차 치료)와 코호트A(키트루다+파드셉 1차 치료)군 추적관찰기간 중앙값은 44.7개월, 코호트K(파드셉 단독 투여 또는 키트루다+파드셉 병용 무작위 배정)는 14.8개월을 기록했다.

키트루다+파드셉을 병용한 결과 용량 증량/코호트A군의 객관적반응률은 68%로 나타났다. 완전반응(Complete response, CR) 또는 부분반응(partial response, PR)이 각각 12%와 55%를 기록하며 효과를 보였다.

이같은 반응이 얼마나 지속됐는지를 확인한 반응지속기간 중앙값(Median duration of response)은 용량 증량/코호트A군에서 22.1개월을 기록한 반면 코호트K는 중앙값에 도달하지 않았다.

가속승인프로그램(Accelerated Approval Program)은 아직 치료제가 개발되지 않은 미충족 수요 분야에서 등장한 혁신신약 후보물질에 대해 조건부로 허가하는 제도다.

임상 기간을 줄임으로써 빠른 허가를 내주기 위한 목적에서 운용하고 있다. 이번 승인도 조건부이기 때문에 임상을 지속해 효능·효과, 안전성을 입증해야 최종 허가를 받을 수 있다. 

키트루다+파드셉 병용도 향후 확증 임상에서 그 결과를 증명해야 최종 허가를 받을 수 있다. 확증 임상은 3상인 KEYNOTE-A39(EV-302) 연구를 통해 진행된다. 

엘리아브 바(Eliav Barr) MSD 수석 부회장(글로벌임상개발 총괄)은 "이번 승인은 국소 진행 또는 전이성 요로상피암 환자에게 더 많은 선택권을 만들기 위한 새로운 치료제를 조합한 접근법"이라며 "면역항암제와 항체약물결합제의 첫 번째 승인 이들 환자들의 치료에 있어 중요한 이정표"라고 강조했다.

요로상피암 임상의 어려움은 키트루다 경쟁 약물인 티쎈트릭(아테졸리주맙)이 지난 11월 요로상피암 1,2차 치료 모두 FDA 가속승인을 자진 철회하면서 보여줬다.

티쎈트릭은 시스플라틴 항암화학요법에 적합하지 않고 PD-L1 발현이 5% 이상인 경우, PD-L1 발현에 관계없이 백금항암화학요법에 적합하지 않는 국소 전이 또는 전이성 요로상피암 성인 환자 1차 치료에서 임상적 혜택을 입증하지 못했다.

한편, 키트루다는 지난 8월 1일 국내에서 백금요법에 실패한 국소 진행성 또는 전이성 요로상피암 2차 치료에 보험 급여를 받고 있다. 지난 2018년 1월 식품의약품안전처로부터 전이성 요로상피암 1·2차 치료 허가를 득한 뒤 2차 치료에서 급여를 받은 것이다.

파드셉은 지난 3월 10일 전이성 요로상피암 표적치료제 중 ADC 기전으로는 국내 첫 허가를 받았다. 한국아스텔라스제약이 백금기반 화학요법제 및 PD-1 또는 PD-L1 억제제 치료 경험이 있는 국소진행성 또는 전이성 요로상피암 환자를 위한 3차 치료 등에 허가 받았다. 

파드셉은 넥틴-4(Nectin-4)를 표적하는 항체와 약물을 붙였다. 미국종합암네트워크(NCCN) 가이드라인은 파드셉을 Category 1로 우선 권고한다.  

요로상피암은 가장 흔한 유형의 방광암이며 소변과 직접 접촉하는 요로상피에 생기는 세포종양에 기인한다. 재발과 전이가 잦은 전이성 요로상피암 5년 생존율은 약 9%다. 주요 증상은 혈뇨와 빈뇨, 잔뇨 등 배뇨장애로 환자들의 삶의 질이 크게 낮은 것으로 알려졌다.

기존 방광암 치료는 수술, 방사선 치료, 항암화학요법을 한다. 전이성은 항암화학요법인 MVAC(methotrexate, vinblastine, doxorubicin, cisplatin) 병합 요법, MVAC와 비슷한 치료 효과와 부작용 감소를 기대할 수 있는 GC(gemcitabine-cisplatin) 병합요법 등을 표준치료로 한다.