[팜뉴스=김민건 기자] 항체-약물접합체(ADC) 신약 아이콘으로 떠오른 엔허투(트라스트주맙 데룩스테칸)를 만든 다이이찌산쿄가 다시 한번 사고를 칠 수 있을까.

미국에서 첫 번째 HER3 표적 ADC 신약 개발에 속도를 올리고 있다. 특히 대성공을 거둔 2세대 ADC 신약 엔허투에 연이은 DXd 기전 약물로 업계의 큰 기대를 받고 있다.

가장 먼저 EGFR 변이 비소세포폐암 3차 치료에서 신약 가능성을 타진하고 있다.

8일 업계에 따르면 미국식품의약국(FDA)은 다이이찌산쿄와 MSD(미국 ·캐나다 이외 지역)가 앞서 두 개 이상 전신 치료를 받은 국소진행성 또는 전이성 EGFR 변이 비소세포폐암(NSCLC) 성인 환자 치료를 위한 파트리투맙 데룩스테칸(HER3-DXd) 생물의약품 허가신청서(BLA)를 승인하고 우선심사(Priority Review) 목록에 올렸다. 

우선심사는 지난 2021년 미FDA가 3세대 TKI 표적치료제와 백금기반 항암화학요법 이후 질병이 진행한 EGFR 변이 국소진행성 또는 전이성 환자 치료를 위해 혁신신약(Breakthrough Therapy)으로 지정한 데 따른 것이다.

우선심사를 받으면 기존 10개월이 아닌 6개월 만에 허가 검토를 끝낼 수 있다. FDA는 실시간항암제심사(Real-Time Oncology Review, RTOR) 프로그램에 따라 다이이찌산쿄와 MSD가 제출한 BLA 관련 서류를 검토하고 있다.

미FDA가 우선심사 약물로 지정했다는 것은 파트리투맙 데룩스테칸 임상 효과가 매우 근거있다는 의미이며, 기존에 사용할 치료제가 없었던 국내외 비소세포폐암 환자에게 또 다른 기회를 제공해줄 것으로 보인다. 

최초로 HER3를 표적하는 퍼스트인클래스(First-in-Class) 약물인 파트리투맙 데룩스테칸은 DXd ADC로 다이이찌산쿄가 발견했다. 현재 MSD와 공동 개발·상업화 중이다.

파트리투맙 데룩스테칸은 완전히 인간화된 항 HER3 IgG1 단클론 항체를 다수의 토포이소머라제 I 억제 세포독성 약물(페이로드, 엑사테칸 유도체)을 효소 전달형 링커(Tetrapeptide-based linker)로 연결시킨 것이다.

항체는 HER3 표적을 찾아 이동하며 암세포 안에서 세포독성 약물을 방출해 종양의 DNA 복제와 분열을 억제해 사멸시킨다.  

업계는 파트리투맙 데룩스테칸을 효과적인 치료 옵션을 제공할 잠재력을 가진 것으로 평가하고 있다. 암세포 표면의 특정 단백질에 결합해 암세포를 직접적으로 타겟팅하고, 약물을 암세포 내부로 전달하도록 특별히 설계된 방식으로 작동하는 혁신적인 기전 때문이다.

HER3는 EGFR 변이 계열 중 하나로 앞서 TKI억제제 계열의 EGFR 표적치료를 받은 환자 중 원발성 비소세포폐암 83%, 진행성 EGFR 변이 90%에서 나타나는 것으로 확인된다. 현재까지 HER3를 표적하는 치료제는 없다.

▶HERTHENA-Lung01 글로벌 임상으로 가능성 지펴

이번 BLA 신청은 HERTHENA-Lung01 2상 연구의 주요 결과와 세계폐암학회(IASLC 2023)에서 발표한 데이터를 토대로 했다.

HERTHENA-Lung01 연구는 EGFR-TKI억제제와 백금 기반 항암화학요법으로 치료받았지만 국소 진행성 또는 전이성으로 진행한 환자 225명을 대상으로 했다.

아시아, 유럽,  북미, 오세아니아 환자가 참여했으며, 이들은 5.6mg/kg(225명) 투약군과 점진적으로 용량을 증량한 투여군(Uptitration regime, 50명)에 1대 1로 무작위 배정됐다. 용량 증량군은 1상에서 5.6mg/kg을 적정 용량으로 확인함에 따라 중간에 투여를 중단했다. 

임상 1차 평가변수는 독립중앙평가위원회(Blinded independent central review, BICR)가 평가한 객관적반응률(ORR)이었고, 2차 평가변수는 반응 지속 기간(DOR), 무진행생존기간(PFS), 질병조절율, 반응까지 시간 등이었다.

결과를 보면 파트리투맙 데룩스테칸이 이전에 2개 이상 전신 요법으로 치료받은 진행성 EGFR 변이 비소세포폐암 환자에서 임상적으로 의미 있고 지속성 있는 반응을 나타냈다.

연구에서 파트리투맙 데룩스테칸은 29.8%의 객관적 반응률(ORR)을 보였다. 완전반응(CR) 1건과 부분 반응(PR) 66건이 확인됐다. 파트리투맙 데룩스테칸의 유망성을 EGFR 변이 3차치료에서 확인했다.

특히 HERTHENA-Lung01 연구에서 파트리투맙 데룩스테칸 투여 시 반응지속기간 중앙값은 6.4개월로 나타났다.

치료 관련 부작용(TEAEs)으로 인한 치료 중단율은 7.1%였다. 3등급 이상 부작용은 64.9%의 환자에서 발생했다. 가장 흔한 (≥5%) 3등급 이상 부작용은 혈소판 감소증(21%), 호중구 감소증(19%), 빈혈(14%), 백혈구 감소증(10%), 피로(6%), 저칼륨혈증(5%), 그리고 무력증(5%)이었다. 간질성 폐질환(ILD)은 12명(5.3%)에서 발생했다. 

이 외에도 글로벌 임상을 통해 파트리투맙 데룩스테칸 단독요법 또는 병용 연구가 진행 중이다. 

 HERTHENA-Lung02(3상)에서는 3세대 EGFR TKI 치료 후 질병이 진행한 EGFR 변이 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자를 대상으로 백금기반 화학요법과 비교 임상을 하고 있다.

또 다른 1상에서는 EGFR 변이 국소 진행성 또는 전이성 환자에서 타그리소(오시머니티닙)와 병용요법, 이전에 치료받은 진행성 비소세포폐암 환자를 대상으로 하는 1상 시험도 있다. HER3 발현 전이성 유방암 환자 대상의 1/2상 연구는 완료됐다.