[팜뉴스=최선재 기자] '항암제 임상 마스터 프로토콜'이 뜨거운 관심을 받고 있다. 마스터 프로토콜은 임상시험 하나로 여러 암종을 평가할 수 있는 임상 디자인이다. 

미국 식품의약국(FDA)이 수년 전부터 항암제 마스터 프로토콜에 관한 가이드라인을 공격적으로 내놓은 배경이다. 

중요한 사실은 식약처도 최근 항암제 임상시험 방법론으로 '마스터 프로토콜'에 관한 가이드라인을 발표했다는 점이다. 

식약처 허가·심사 설명회 당시 마스터 프로토콜 발표를 향해 업계의 관심이 집중된 이유다.

팜뉴스가 설명회 자료와 식약처 가이드라인을 바탕으로, '항암제 마스터 프로토콜'의 숨은 디테일을 전한다. 

식약처 가이드라인에 따르면, ‘마스터 프로토콜 임상시험’은 전체 시험 구조 안에서 하나 이상의 시험약물 또는 하나 이상의 질병 환자군의 안전성 및 유효성을 동시에 평가하기 위해 설계된 임상시험을 의미한다.

과거 개별 요법에 대해 독립적인 시험을 수행하는 전통적인 임상 프로토콜의 패러다임 하에서는 시험 대상자가 하나의 프로토콜에 모집 및 선별된 후 일부 선정·제외기준을 충족하지 못하면 다른 시험에 대한 참여 기회도 놓칠 수 있다. 

또한 각각의 임상시험에 대해 데이터가 수집 및 시험되는 과정을 반복하기 때문에 한 명의 시험대상자에 대해 중복된 정보가 수집되지만 서로 공유되지 않는다는 문제가 있었다.

그러나 ‘마스터 프로토콜’은 공통 스크리닝 플랫폼을 사용해서 시험대상자가 자격이 있는 모든 시험을 식별하는 것이 핵심이다.

더구나 데이터의 중앙 집중화를 통해 더욱 적은 자원을 활용한다. 때문에 다양한 측면에서 균일한 결정을 함으로서 데이터의 품질이 향상될 수 있다.

식약처 종양항생약품과 백주현 연구관도 설명회를 통해 "항암제 임상시험 가이드라인을 작년에 개정했는데 주요 내용은 마스터 프로토콜이 수록됐다는 점"이라고 강조했다.

그러면서 "암 질환의 경우에는 특정 돌연변이에 따라서 희귀한 질환이 많다"며 "특정 돌연변이의 희귀 암종이기 때문에 환자 수가 적다. 항암제 임상 마스터 프로토콜은 가장 최적의 치료요법을 찾기 위한 방법으로 전통적인 시험방법이 아닌, 조금 더 효과적인 디자인을 제시한 것"이라고 덧붙였다. 

마스터 프로토콜의 유형은 세 가지다. 

먼저 '바구니형 임상시험(Basket trial)'은 여러 질병 또는 단일 질병의 세부유형(subtype)에서 하나의 시험 약물을 연구하기 위해 설계된 임상시험이다. 

'바구니형 임상 시험'에는 질환의 종류, 병기, 조직학적 유형, 이전 치료 횟수, 유전자 또는 생체표지자 특징이 서로 다른 다양한 환자군이 모두 포함된다.

'우산형 임상시험(Umbrella trial)'은 단일 질병의 맥락에서 다양한 시험 약물을 연구하기 위해 설계된 임상시험을 말한다. 우산형 임상시험에는 전통적으로 정의된 하나의 환자군(단일 암종 또는 하나의 조직학적 아형)이 포함된다.

'플랫폼 임상시험(Platform trial)'은 단일 질병의 맥락에서 의사결정 알고리즘을 기반으로 다양한 약물 도입 또는 삭제가 허용된 임상시험을 말한다.

주목할 만한 사실은 일반적으로 마스터 프로토콜의 설계 이전에 시험약물 및 대상 환자군에 대한 2상 권장용량(Recommended Phase 2 Dose, RP2D)이 결정돼야 한다는 점이다. 

백 연구관은 이어 "마스터 프로토콜에는 신물질이 적용되지 않는다"며 "새로운 병용요법에 해당된 품목들이 대상이다. 다만 생체표지자에 표적한 시험약들은 허가된 상태가 아니더라도 NGS(Next Generation Sequencing, 차세대 염기 서열 분석)에 대해서 적절한 분석 방법이 확립돼야 한다"고 강조했다.

통계학적 고려사항에 따르면, 1차 평가변수가 객관적 반응률인 비무작위 프로토콜의 경우 계획된 표본 크기는 전체 반응률의 95% 신뢰구간을 하한으로, 임상적으로 중요하지 않은 반응을 배제할 수 있도록 충분해야 한다.

분석 계획에는 무용성 분석을 포함하는 것이 권장되고, 효과가 없는 약물에 대한 노출을 최대한 제한해야 한다. 

마지막으로 마스터 프로토콜은 다양한 시험약물을 동시에 평가하므로 임상시험을 시작하기 전에 적절한 중간 분석을 설정해야 한다.

중간 분석의 결과 또는 새로운 외부 데이터의 근거 수준에 따라 어떻게 시험약물을 추가‧삭제하거나 환자군을 확장 또는 중단할 것인지도 사전에 계획해야 한다.

한편, 마스터 프로토콜 국내 임상시험 승인 사례는 식약처 '항암제 임상시험 가이드라인' 부록 2에서 확인 가능하다.