[팜뉴스=김민건 기자] 암환자 세포에는 삶과 죽음이 있다. 암을 일으키는 유전변이, 바이오마커가 있다면 이를 토대로 암세포를 표적하는 항암제를 선택하고, 치료함으로써 생존기간을 연장하고 완치까지 바랄 수 있다. 

수많은 암세포 속에서 발병 원인이 무엇인지 세포학적, 분리학적인 근거를 찾아 환자를 살려내는 곳이 병리과다. 김태정 여의도성모병원 병리과 교수는 암 진단 검사가 환자에게 직접적인 도움이 될 수 있는지를 매우 중요하게 여긴다.

그는 올해 10월 성인과 소아를 가리지 않고 다양한 암종에서 확인해야 하는 필수 유전자변이, 그리고 NTRK 융합 유전자를 모두 높은 민감도로 잡아낼 수 있는 차세대염기서열분석(Next Generation Sequencing, 이하 NGS) 검사 도입을 결정했다. NTRK 유전자는 융합 변이만 확인되면 암종에 관계없이 급여 처방을 할 수 있고 성인과 소아 모두 종양이 줄어드는 효과를 확인할 수 있기 때문에 중요하다.

다만, 국내 NGS 검사는 비용과 효율성 측면에서 어려움이 있다. 환자에서 적은 양으로 얻을 수 있는 암세포 조직을 효과적으로 사용하고, 진단 검사에서 더 많은 필수적인 유전변이를, 높은 정확도로 진단하는 것은 비용 절감과 더불어 환자 생존기간을 연장하는 문제로 직결된다.

그래서 김 교수가 있는 여의도성모병원은 국내 병원 중  처음으로 글로벌 진단 업체 퀴아젠사의 'QIAseq 멀티모달 패널 HT'를 고형암, 림프종 및 NTRK 유전변이 검사에 사용하기로 했다. 이 패널은 고형암과 혈액암에서 발견되는 총 605개에 달하는 DNA 변이와 RNA 융합 유전자를 동시에 검출하고 분석할 수 있다. 유전자 변이 검출 숫자로는 국내 최대 패널인 셈이다. 환자 암세포를 보다 빠르고 정확하게 분석해 직접적인 생존연장으로 가져갈 수 있다. 

김 교수는 "혈액으로 하는 NGS 진단은 조직검사를 시행하기 어렵거나 환자의 혈액 내 미량의 암세포 DNA를 이용하는 개념으로 암세포 조직을 검사하는 NGS와는 방법적인 면에서 차이가 있다"며 "시료와 방법적 차이 때문에 혈액에서 시행하는 NGS와 조직에서 시행하는 NGS는 각각 역할에 차이가 있다. 두 검사 모두 적은 양의 DNA를 증폭해 데이터를 뽑고 결과를 얻어내는 것이기에 뽑아내는 DNA 양과 질이 검사 결과에 많은 영향을 미친다"고 말했다.

팜뉴스는 김태정 교수와 NTRK 유전변이 진단 검사와 퀴아젠 NGS 패널을 선택한 이유에 대해 깊은 이야기를 나눴다. 김 교수와는 앞서 11월 9일자 "모든 암 환자 NTRK 의심하고 검사해야, NGS로 발견했을 때 최고의 치료될 것"을 통해 국내 NGS 검사에 기업이 개발한 패널을 어떻게 사용하게 됐는지, 동반진단이 활성화되지 않은 배경을 다룬 인터뷰로 소개했다.

다음은 김 교수와 일문일답.

▶퀴아젠 패널을 국내 병원 중 가장 먼저 도입한 이유는 뭔가요.

"퀴아젠 멀티 모달 패널이 아직 국내에서 사용한 병원이 없는데 도입하게 된 가장 큰 이유 중에 하나는 회사에 대한 신뢰성에요. 저희처럼 리서치(연구)를 하는 교수들은 실제 여러 가지 유전자를 가지고 동물이나 세포실험을 할 때 많이 사용하는 키트가 있는데, 특히 DNA 추출하는 키트는 전부 퀴아젠이거든요. 

퀴아젠은 DAN 추출과 증폭하는 PCR 기술에서 아주 독보적인 기술력을 가지고 있어요. 왜 그런 독보적인 기술을 가진 곳에서 NGS는 후발 주자로 늦게 개발을 했냐. 퀴아젠은 NGS부터 시작한 회사가 아닌 반면 일루미나 같은 곳이 시퀀싱 기술이 베이스라서 선두주자가  된 거죠.

그러면 DNA 추출(DNA Extraction)에 장점이 있는 회사에서 나온 NGS는 뭐가 다를까 봤더니, 예상대로 그런 장점을 굉장히 잘 이용했어요. 보통 우리가 NGS 검사할 때는 DNA도 하고 RNA도 해야 하거든요. 물론 NGS 중에 DNA만 검사하는 게 있지만 최근에 새롭게 추가되는 바이오마커를 제대로 검출하기 위해서는 RNA도 검사하는 추세에요.

대부분 NGS 검사는 필요 핵산 요구가 많아, 조직검사를 하면 파라핀 블록을 얇게 깎은 섹션을 몇 장이나 제작해 검사를 진행할 수 있는지가 문제인데. 통상적인 분자 검사 플랫폼은 조직 당 전체 섹션이 300장이 나올지, 600장 정도 나올지 예측한 후 몇 장당 어떤 검사를 할지 계획 하거든요, 대부분 DNA와 RNA를 동시에 검사하는 NGS 패널 키트는 예를 들면, 20섹션에서 DNA를 추출하고, 또 다시 20섹션을 사용해서 RNA를 뽑아요. 총 40 섹션을 사용하는 셈이죠. 각각 DNA NGS, RNA NGS 패널에 걸고 한 번에 봐서 환자에게 어떤 유전자 변형이 있는지 보는 거죠. 

그런데 퀴아젠 멀티모달 패널은 DNA랑 RNA 추출에 파라핀 섹션을 각각 사용하지 않아요. 20 섹션에서 한번에 DNA, RNA를 추출할 수 있는 키트가 있어서 조직 사용 프로세스가 한번으로 줄죠.  그래서 퀴아젠이 DNA, RNA 추출에 굉장히 강점이 있구나 싶고, 실제로 다른 DNA, RNA를 같이 하는 플랫폼은 세션 40장을 써야 한다면 퀴아젠은 20장만 쓰고도 한 번에 추출하기 때문에 검체량을 훨씬 적게 소모해요. 조직 검사 크기가 작은 폐암이나 림프종, 소아암에서 특히 중요해요.

이런 부분이 굉장히 큰 장점 중에 하나이고 제가 예측했던 대로 DNA, RNA 최신 기술을 NGS 플랫폼에 접목시킨 거구나 생각했죠. NGS 플랫폼이 계속 발전해왔지만 지금까지 DNA, RNA 앞단에 포커싱한 패널은 없었어요." 

▶환자에서 떼어낸 환자의 조직을 효율적으로 쓰는 게 고민이겠네요.

"실제로 임상 현장에서 일하는 사람들은 이게 고민이에요. NGS가 너무 필요해서 꼭 해야 하는 환자인데 다른 검사도 해야 하니 검체가 없어서 못하는 경우도 많고요. 게다가 항상 모든 검체에 암세포가 풍부할 거라고 생각하지만, 사실  조직을 얻는 과정이 전부 아날로그적으로 떼어내는 것이라서 암세포가 굉장히 많거나 또는 적을 수가 있어요. 조직검사 당시에는 이를 예측하기 어렵죠. 

왜냐면 보기에는 덩어리가 커보이는데 암이 생기면 섬유화가 많이 되거든요, 어떤 암은 바늘로 찔러도 대부분이 섬유화된 것이고 암세포는 조금 밖에 없는 경우가 있어요. 그러니 임상의사는 "충분하게 검체를 뗀 것 같은데 검사실에서는 왜 검체가 부족하다고 하지"라고 해요. 검체 특성이 있는 거죠. 

여러 가지 상황이 많기 때문에 어느 곳에서라도 DNA, RNA 수득률을 신경쓰는 NGS 플랫폼이 나왔으면 했는데 퀴아젠이 그 부분을 딱 맞춘 거죠. 당장은 여의도성모가 처음 시작하는 거라서 알려지지 않았지만 이 부분이 많은 장점이 될 것 같고요, 만약 작은 검체에서  NGS 실패 경험이 많았던 병원에서 이 패널을 사용할 수 있다는 것을 알면 굉장히 선호할 수 있는 여지가 있어요."

▶폐암 환자에서 RUO NGS 패널 검사가 어려운 이유가 있나요.

"병리과에서 폐암을 진단하려면 보통 CT를 보면서 바늘로 찌른다든지 아니면 기관지경 검사로 집게 같은 걸로 뜯어내서 조직검사를 하잖아요. 조직 진단도 하고 여러 가지 치료할 수 있는 유전자나 NGS 검사를 하는 거예요.

기관지경 검사는 보통 집게 같은 걸로 암세포를 뜯어내기 때문에 50ng 정도로 조금 많은데, 폐암은 대부분 바깥에 있어서 CT 보면서 바깥 부분을 바늘로 찔러서 얻는 경우가 많죠. 이 정도 크기가 나오면 보통 검체가 20ng 정도 나올 걸로 예상해요. 

국내에서 150개 이상 500개 정도 되는 유전자 검사를 할 수 있는 빅패널들은 최소 DNA 요구량이 50ng 이상은 돼야 해요. 그런데 바늘로 찔러서 얻는 건 20ng 밖에 안 나와요. 보통 영상의학과에서 검사를 할 때 바늘 두께를 넓게 해서 조직을 많이 취득해요. 검사할 수 있는 충분한 양의 검체를 얻기는 하는데 문제는 두꺼운 바늘을 쓰면 환자 출혈도 많이 생기고 쇼크도 오기 때문에 여러 가지 부작용이 있거든요.

그래서 영상의학과 의사들은 될 수 있는 대로 얇은 바늘을 쓰길 원하고 검체 양은 적게 나오는 경우가 많죠. 이런저런 검사한 다음에 NGS로 보내면 검사 결과가 늦게는 6주까지 걸리거든요. 이런 샘플을 많이 보낸 곳은 6주 뒤에 실패했다는 얘기가 많이 나와요. 

간혹, 표적 치료가 가능한 유전자 변이 확인을 위해 NGS 결과까지 다 확인하고 치료를 시작하려고 수주를 기다렸는데 DNA 양이 너무 적어서 검사에 실패했다고 통보 받는 경우가 있어요. 아무 정보도 못 얻고, 환자와 주치의 모두 실망이 너무 크죠.

RUO NGS가 보급되면서 환자들한테 많이 했는데 대표적으로 폐암에서 NGS 시행 횟수가 증가하다가 어느 순간부터 전국적으로 조금씩 감소하는 시기가 있었어요. "폐암은 자꾸 보내면 실패하니 하지 말자"라던가 아니면 병리과 차원에서 "폐암은 양이 적어서 못한다"는 게 머리에 각인되는 거죠. 그래서 폐암에서 NGS는 좀 힘들구나라는 이슈가 생긴 거죠.."

▶퀴아젠 멀티모달 패널은 어떤 점이 다른가요.

"멀티모달 패널이 진짜 좀 특별해요. 퀴아젠 패널 장점 중 하나는 20ng 이상만 돼도 검사를 할 수 있어요. 현재 국내에서 쓸 수 있는 패널 중 605개 유전자를 검사할 수 있는 가장 큰(biggest) 패널인데도 검사에 필요한 DNA가 20ng 이상만 되면 가능한 거죠."

▶20ng으로 800개 이상의 유전자를 검사할 수 있다는 건가요.

"빅패널 검사를 진행하기 위해 필요로 하는 DNA 양이 있어요. 예를 들어서 유전자 50개와 500개를 검사하는 거를 비교할 때 상식적으로 DNA 500개를 검사할 때 검체가 더 많이 들어간다는 얘기잖아요. 그런데 150개 패널하고 500개 패널은 개수로는 350개 차이가 나지만 실제로 DNA양은 똑같이 50ng 이상을 필요로 하거든요. 퀴아젠 멀티모달 패널은 20ng 이상만 되면 가능한 게 특별한 거죠."

▶보통 폐암은 EGFR 같은 변이를 우선 검사하잖아요. 샘플 하나를 채취하면 검사때마다 필요한가요.

"모든 검체는 할당된 슬롯이 있다고 봐요. 아까 600장의 섹션이 나올 것으로 예측한다고 했는데, 현재 검사하는 게 어느 정도 차지하고, 남은 조직은 어떻게 될 걸로 예측하죠. 우리 병원에서는 처음에 폐암 환자한테 EGFR, ROS1, ALK 검사를 한다고 하면 파라핀 블록에서 총 섹션 몇 장을 각각 EGFR 3장, ROS1 5장, ALK 2장씩 무슨무슨 검사해서 할당하는 거죠. 

그 다음에 남은 조직이 있잖아요. 환자가 앞선 검사에서 변이가 안 나왔는데 '젊고' '임상적으로 어떤 유전자 변이가 있을 것 같다고 예상해요. 암 발생에 기여한 변이 유전자가 있을 가능성이 높은 상황이고 이때 NGS는 매우 중요한 검사 방법이 되죠."

▶그래서 퀴아젠 패널을 도입한 장점이 여기에 있다고 한거군요.

"왜냐하면 검사하고 남은 검체는 정말 얼마 없어요. 이것 가지고 검사보내면 실패했다고 하는 경우가 많은데 퀴아젠은 적은 양만으로도 성공할 수 있으니 좋은 거죠. 사실 더 좋은 거는 NGS 검사를 같이 하는 게 제일 이상적이긴 해요.

처음에 파라핀 블록에 고정해놓고 마치 대패 깎듯이 돌려가지고 섹션을 깎아요, 그 다음에 파라핀 블록을 보관했다가 1~2주 후에 NGS 검사를 다시 해야되겠다 그러면 다시 섹션을 하는데 바로 얻을 수 있는 게 아니에요. 

파라핀 블럭에 꽂아놓고 날을 평행하게 하기 위해서 버리는 섹션들이 있어요. 그런 과정이 있어서 블록을 한 번 떼었다가 다시 끼워서 깎으면 소실되는 게 있고요. 그래서 검사할 때는 여러 섹션을 한 번에 깎는 게 검체를 아끼는 방법이죠. NGS 검사 비용도 환자에게 부담이 되는 정도인데 결과가 잘 나와야죠.

제가 병원에서 임상 교수들에게 피드백을 받는 게 있어요. 환자가 NGS 검사에 본인 부담금을 내는 게 분명히 경제적으로 부담되는 경우도 있지만, 이 폐암 환자들중에 꽤 젊은 환자가 많아요. 이르면 20대부터 70대까지 많아요. 40~60대 환자는 대부분 아이들이 중고등학생이고 집이나 사회에서 중요한 위치에 있는데, 이 사람들이 치료 근거가 될 수 있는 유전자변이를 제 때 발견해서 치료하는 것과 검체가 부족해 검사를 못 하고 치료 기회를 놓치는 것은 그 가정과 사회에 있어서 정말 큰 차이가 있어요.

정말 효과적인 표적치료 대신 고식적인 방법을 하면서 예상되는 기간을 생존하고 사망하는 것을 겪느냐, 아니면 표적치료를 해서 5년이고 10년이고 계속 갈 수 있냐가 중요하잖아요. 다른 암종도 마찬가지지만 이게 NGS 검사를 통해 결정된다면 모든 폐암 환자, 그렇지 않더라도 기민한 치료가 필요한 연령대 환자는 기회를 누구나 줘야 한다고 생각해요.

그런 기회로 여명을 더 갖게 된 환자는 분명히 가족이나 주변의 모든 사람들이 영향을 많이 받을 거고 그래서 NGS 검사를 모든 폐암 환자에게 같이 할 수 있고 기본적으로 급여도 됐으면 하는 거죠."

▶퀴아젠 멀티모달 패널은 10월부터 도입해 사용 중인데 어떤 점에서 직접적인 이익이 있을 것 같나요.

"특장점을 분석해봤는데 기존 패널 보다 확실히 장점이 있어요. 여기가 센트럴 랩이라서 많은 곳에서 검체를 보내요. 아마 그동안 작은 폐암 샘플로 NGS에 실패한 뒤에 검체 크기 문제로 검사를 못하던 지방병 원에서도 우리한테 보내면 그동안 못했던 NGS 검사를 할 수도 있겠다고 예상되더라고요. 

NTRK 유전자 변이 예를 들면, 검출해야 하는 NTRK 종류가 수십 개가 있어요. NGS 패널에 따라 NTRK 유전자 중에 검출 못하는 부분이 있을 수 있어요. NTRK에 대해 여러 회사의 NGS 패널 검출률을 비교한 캐나다 연구 결과를 보면 퀴아젠 패널이 NTRK 검출이 제일 높아요. 모든 걸 다 검출할 수 있는 거죠. 

보통 우리가 NTRK의 어떤 부분을 검출하겠다고 하면 과정 중에 '증폭'이 있어요. 증폭 과정은 어떤 염기서열 두 개가 붙어 있고 양쪽에 프라이머를 붙여서 증폭하는 것인데, 과거 제가 PCR을 배울 때는 한쪽만 증폭하는 것보다 양쪽에서 하면 확실하다고 했어요. 그런데 NGS를 시행하는 경우 양쪽에서 증폭할 때 검출이 잘 안되거나 엉키거나 하는 에러가 또 발견되기 시작한 거죠.

한쪽에서만 하는 게 문제를 해결할 수 있는 대신 확실하게 증폭할 수 있는 다른 보완 방법만 있으면 오히려 특이도를 높일 수 있는 개념이 나왔어요.퀴아젠 패널이 뭐가 좋아서 전부 검출할 수 있냐면 그걸 적용했어요. 증폭할 때 한쪽 프라이머만 특이적으로 작용해요. 중간에 에러 없이 굉장히 깨끗하게 증폭하면서 유전자 검출 특이도가 굉장히 높아졌다고 얘기하고 실제로도 높은 것으로 보여요. 

퀴아젠이 기술적인 것도 많지만 결국에는 기존 패널 보다 소량의 핵산에서도 결과를 알 수 있게 해놓은 것, 두 번째는 기본적으로 NGS 실험 안에 포함된 에러를 보정할 수 있는 기술이에요.

모든 실험은 에러가 존재하는데 특히나 NGS 같이 대량의 데이터를 생산하는 건 에러가 생길 수밖에 없어요. 기존에 있던 에러를 잡아내는 여러 가지 진일보한 기술, 업그레이드된 보정 기술과 소량의 DNA에서 검출하는 기술. 그 두 가지가 임상 샘플의 검체가 너무 작거나, 퀄리티가 안 좋은 상화에서도 신뢰성 있는 검사 결과를 낼 수 있는 배경이 된 거죠."

▶퀴아젠 패널을 처음 도입할 때 왜 우리가 먼저 하냐, 다른데 써보고 해도 되지 않냐는 얘기도 있었을 것 같은데요.

"우선 여의도성모병원 특징이긴 한데, 여기가 전국에서 제일 큰 분자병리 수탁 기관이예요. 지금 전국 96개 병원이 (NGS 진단검사)샘플을 보내고 있어요. 처음 시작은 지방에서는 몇몇 검사가 안 잡히는데 여의도성모에서는 뭔가 계속 잡힌다고 했어요. 그럼 지방에서 여의도성모에 보내서 검사를 한번 해보자고 했는데 그게 ALK유전변이였거든요. 그래서 검사해보니 몇년 동안 잡히지 않던 유전변이가 여의도성모에서는 확인되는 게 입소문을 탔고 많은 병원에서 보내기 시작한 거죠. 지금은 약간 센트럴 랩(Central Laboratory) 처럼 됐어요." 

▶이전부터 NGS 검사에서 성과가 있었네요.

"그렇죠. 그래서 여의도성모가 국내에 어떤 신약이 처음 출시할 때 바이오마커를 제일 먼저 세팅하는 병원이 됐어요. 다른 큰 대학병원이나 종합병원도 세팅하는 게 중요하지만 여의도성모에 셋팅되면 전국에 구축된 검사 네트워크를 계속 사용할 수 있잖아요. 그러니 셋팅만 되면 바로 지방에서도 환자 선별이 가능하게 될 수 있는 거죠. 처음 퀴아젠 패널을 도입하는 게 어렵지 않았던 게 앞서 말했던 동반진단 NGS도 준비해서 도입했었고 국내 최초로 세팅하는 작업을 많이 해봤으니깐 두려움이 없었죠.

다만 퀴아젠 멀티모달을 국내에 처음 도입하면서 내가 제일 중요하게 여긴 게 과연 환자들에게 도움이 될 수 있는지를 봤어요. 우리 병원은 지방에서도 샘플을 많이 보내기 때문에 직접적으로 결과를 쓸 수 있는 게 훨씬 중요하거든요. 그래서 병원에 있는 모든 검사가 대게 동반진단이에요.

NGS를 처음 도입할 당시 유용성도 예측하긴 했지만 환자들에게 숨겨진 유전자를 알게 되고 새로운 질환 이해도를 높일 수 있겠다는 생각이 많았어요. 저는 임상적 유용성을 가장 중요시 해요. 유전자 검사가 환자에게 약제를 쓸 수 있는 직접적 이익이 되는지 등이요. 그 부분에서  RUO(LDT) NGS는 부족한 면이 있는 배경 때문에 도입하는 것에 약간 주저하기는 했어요. 세팅해놓고 환자에게 실질적으로 도움이 안 되면 우리 병원에 세팅하려는 목적과 방향이 안 맞으니깐요.."

▶NTRK 유전자 NGS 검사에만 퀴아젠 패널을 적용할 수 있는 건가요.

"NTRK에만 되는 게 아니라 마찬가지로 모든 융합 유전자에 적용돼요. 특히 이런 유전자들을 NGS로 잡아낼 땐 RNA를 사용해야만 잘 잡아낼 수 있어요. 여러 유전자 중에 두 개가 붙어서 문제를 일으키는 융합유전자는 DNA NGS로는 한계가 있고 RNA 패널을 같이 사용해야 제대로 잡아낼 수 있는 거죠. RNA 패널 NGS는 방금 말한 에러 보정과 소량의 샘플에서 검출하는 두 가지 기술 요소가 엄청 중요해요. 결국 NTRK를 포함한 융합유전자에서는 다른 패널 보다 더 압도적으로 좋은 퍼포먼스를 보일 수 있는 거죠."

▶실제로 임상 현장에 적용한다고 생각하면 어느 정도의 효과를 기대할 수 있을까요.

"일단 제가 생각하는 NGS의 가장 큰 문제는 처음에 말한 검사 실패율과 결과를 알기까지 드는 시간(Turn around time, TAT)이에요. TAT는 기사 인력을 투입하고 검사 장비를 더 많이 두면 해결이 돼요. 그런데 국내 수가로는 기사 인력을 그렇게 많이 투여할 수가 없어요. 검체를 보통 16개씩 모아야만 한 번 검사를 돌릴 때 비용 대비 효과가 좋고 시약 소모량도 가장 이상적이거든요.

그런데 병원마다 16개까지 모으는 시간이 천차만별이죠. 이런 거 다 해결하려면 많은 인력을 투입하면 되지만, 현 수가에서는 각각 병원이 그렇게 하기가 힘들어요. 그래서 지금 TAT를 줄이는 건 제한이 있고, 대신 병원들 간에 NGS 위수탁을 잘 유지하며 검사가 적은 곳에서 많이 하는 곳으로 위탁을 보내는 거죠. 검사 기간을 짧게 한다든지 방법을 쓰면 그나마 개선이 가능하고요, 너무 많이 밀리는 곳에서는 어쩔 수 없긴 해요.

크게 중요한 건 아니지만 퀴아젠 패널 장점 중 하나가 600개 넘는 유전자를 검출하는 거잖아요. 우리나라에는 NGS 패널이 고형암 패널, 림프종 패널, 백혈병 패널 등 용도별로 있는데 기본적인 구성은 다 똑같아요. 왜 그렇게 나뉘어져 있냐면 2016년에 패널을 만들 때 필수유전자라는 걸 지정해 놨어요. 

보통 회사에서 만든 특정 커머셜 패널은 림프종이나 백혈병에서 하는 필수유전자 검사가 한두 개씩은 빠져 있어요. 그래서 원포올(One for all) 패널이 없는데 퀴아젠 패널은 모든 필수유전자가 다 들어 있어요. 이 패널만 세팅해놓으면 림프종, 백혈병, 고형암이든 기본적인 건 다 검사할 수 있는 거죠. 

병원 한 곳에서 패널 여러개를 못 돌려요. 패널에 환자수를 채우려면 시간이 오래 걸리는데, 패널이 여러 개면 환자 수를 다 채워야 하니깐 다 늦어진다고요. 근데 한 패널에 다 사용할 수 있으면 빨리 채울 수 있으니깐 굉장히 경제적이죠.

두 번째는 비용이예요. NTRK도 포함해서 특히 폐암은 1%, 2%대 유병률을 가진 유전자가 있고 치료 약제가 있어요. 100명 중에 1명 나올까 말까하는 환자인데 굳이 NGS 검사를 해야 하냐는 이슈가 있어요. 100명 중 1명이지만 그런 유전자가 되게 많아요.

그래서 거의 15~20% 환자가 그 1% 그룹 안에 있는 거죠. 100명을 하면 혜택받는 건 1명이지만, 실제로는 각각 다른 유전자긴 하지만 20명의 환자가 혜택을 보는 거죠. 환자들에게 비록 1%라도 NGS 같은 멀티플렉스 플랫폼으로 다 검사해야 하는 건 맞고, 그래야 전체 환자가 혜택을 받을 수 있어요.

▶치료제 같은 경우 선별급여나 필수급여가 적용되는데 NGS 검사도 급여가 되나요.

"아까 말한 스몰패널은 폐암에만 하는 동반진단 패널이고 최근에는 갑상선암까지 통과되긴 했는데 그건 환자 부담이 40만원 중반이라서 부담이 적기는 해요. 어쨌든 40만원이든 80만원이든 사회적으로 중요한 위치에 있는 환자가 1년이 아니라 5년이고 10년이고 생존을 유지할 수 있도록 약제를 쓸 수 있는 바이오마커를 찾는 방법은 전혀 비싼 게 아니고, 사회 유지를 위해 꼭 필요하다고 봐요. 

개인사로 보더라도 당장 1년 안에 컨디션이 나빠져서 주변 정리를 못하는 것과 다시 상태를 회복해서 5, 6년을 더 보내고 그 이후에 재발된다고 해도 기대수명을 유지할 수 있죠. 혹시 새로운 약제가 나오는 것을 기대할 수 있다면 지금 우리 사회에 인구가 많지도 않은데 중요한 나이대의 사람들 기대수명을 늘리는 건 아주 중요하잖아요."

▶NTRK도 진단법이 여러 개가 있는데 현재는 어떤가요.

"NTRK 융합유전자를 검출하는 건 NGS 아니면 FISH라고 형광으로 보는 검사법, RT-PCR도 있는데 국내에는 두 방법 모두 세팅된 곳이 없어요. FISH 는 시약은 있지만 FISH로 NTRK를 검출해야 하는 당위성이 최근 관련 약제가 허가되면서 생겼거든요, 허가되기 전에 환자에게 굳이 NTRK를 검사할 필요가 없었던 거죠. 그러면 지금 NTRK 치료제가 들어온 시점에서는 FISH로 세팅할 것인지 이슈가 있었고 저도 고민했죠.

여의도성모가 굉장히 유명한 FISH 센트럴 랩이예요. 그래서 NTRK를 FISH로 세팅하면 될까 생각을 많이 했는데, 만약 어떤 소아암 환자가 NTRK를 알아보고 싶다고 했을 때 NGS를 보낼 것인가 FISH로 할 것인가 할 때 NTRK 말고도 다른 정보가 많이 나오는 NGS를 선호할 것 같고, NTRK는 FISH로 세팅하면 아무도 처방하지 않을 것 같은 생각이 들었어요. 그런 이유로 FISH는 대부분 세팅이 안 돼 있고 추진하는 곳이 좀 없고요.

TIK 면역염색이 있는데 면역염색 양성이라고 해서 약제를 쓸 수 있는 근거는 안 되고, NTRK 양성이라고 할 수도 없어요. 뭔가 있는 것처럼 나와도 NGS 검사하면 음성으로 나오는 경우가 많이 보고돼서 일종의 참고용 스크리닝 개념으로 쓰는 거죠. 

그래도 임상의 생각에 우리 병원에서 NGS는 부담되고 환자한테 설명하기 어렵다는 생각을 가지신 분이 있을 수가 있어요. 그런 경우에 NTRK 면역염색이 저렴한 검사니깐 예상치 못한 암 환자에게 스크리닝해서 양성 환자를 잡아낼 수 있어요. 

약간 애매하고 희귀하지만 공격적인 암종에서, 적어도 NTRK 면역염색으로 스크리닝해서 양성이 나오면 NGS 검사로 확인하는 건 어떨까 싶죠. 암종 말고 살에서부터 생기는 육종이 있는데 그런 환자에서 NTRK가 나와요. 소아 육종 환자는 굉장히 공격적이기 때문에 NTRK 검출을 하면 최적의 치료제를 찾는 것이죠.  

싱가폴은 NTRK 대응 방법을 국가적으로 만들어서 보고했어요. NGS 할 수 있는 곳은 NGS 검사를 하고 못하는 곳은 면역조직화학염색이나 FISH 등을 이용해서 스크리닝을 해보거나 아니면 다른 유전자가 다 안 나온 환자한테만 선별적으로 하던지 해서 NTRK는 꼭 찾아야 한다고 얘기하고 있죠. 우리나라에 NGS 네트워크가 잘 구성돼 있는데 다양한 암종, 소아암, 폐암 환자한테 적극적으로 NGS 플랫폼만 사용하면 선별이 가능하지 않을까 생각해요."

▶요즘 웬만한 병원에서 NGS가 되니깐 위수탁을 맡겨서 할 수 있을 것 같아요. 앞으로 진단 방향이 어떤 쪽으로 달라질 것 같나요. 병리검사 환경이 개선돼야 한다면 필요한 게 뭘까요.

"일단 우리나라처럼 유래없이 NGS 플랫폼을 갖춘 경우는 다른 나라에서 찾기 힘들어요. 미국에서도 보험 이슈 등이 있지만 지역별로 유전자 검사 하나도 안 하고 치료하는 데도 많아요.  우리나라는 전국적으로 높은 수준의 검사들이 잘 준비돼 있고 이미 사용한 지 8년 가까이 되잖아요. 각 병원이 NGS 플랫폼을 이용해서 하는 유전자 검사는 안정화 돼 있고 잘 된다고 봐요.

물론 작은 검체에서 NGS를 못하는 제한점이 분명히 있어요. 앞으로 모든 병원에서 1% 밖에 없는 환자군을 잡아내는 게 적극적으로 되면 NGS를 작은 샘플에서 해야 하는 이슈가 다시 나올 거예요. 그럴 때 해결 방법은 스몰패널 동반진단 NGS나 퀴아젠 멀티모달 패널이 해결할 수 있는 솔루션이 될 수 있다고 생각해요.  

그렇게 됐을 때 해결해야 할게 하나 있어요. 약제 급여 이후에 환자 선별 부분에 있어서 식약처는 여러 가지 검증된 검사법이나 제약 조건을 두는데, 병원에서 RUO NGS로 사용해서 유전자를 검출하고 약제를 쓰는 과정에 여러 가지 법적 이슈가 생길 수 있거든요.

검증된 검사에 해당하냐는 질문이 있을 수 있는 거죠. 그런 질문은 전 세계 어디도 마찬가지예요. 유럽에서는 이 부분에 이슈가 적고 미국은 클리어랩(CLIA LAB) 인증을 둬서 여기서 나온 결과는 허가를 해주다든지, 일본은 식약처가 앞장서서 IVD 형식에 포함된 RUO 패널 내 개별 유전자를 임상적 유용성 검증을 통해 IVD 형태로 허가해주고 있어요. 임상 상황에서 RUO(LDT) 패널에 사용으로 인한 심적 부담을 줄여 주는 거죠.

사실 환자의 안전과 연관된 중요한 일이기 때문에 식약처 규정을 준수하는 것은 매우 중요해요. 우리나라도 특정 형식을 갖춘 RUO 패널에 유전자의 임상적 유용성 검증 과정을 거쳐 활용성을  높일 수 있는 협력체를 만들어야 한다고 생각해요. 여기에는 병리 의사, 종양 내과 의사도 들어가고 유관 학회에서도 오고 해서요, 전문가 집단이 환자가 제때 적절한 검사를 받고 약제를 쓸 수 있게 하는 모든 과정에 법적 문제가 없고 충분히 국가도 납득하는 근거를 만드는 과정을 만들 수 있으면 좋겠어요."

▶동반진단은 임상부터 같이 참여해서 허가된 후 사용할 수 있는데, 너무 제한을 둬서 환자에게도 좋지 않은 것 같은데요. 약은 급여가 되는데 진단 검사는 안 되거나 반대인 경우도 있고요. 

"그게 보는 입장에 따라 시각이 다를 수도 있어요. 보통 유전자가 암 세포 안에 몇% 있다고 하면 모든 암세포에 유전자 변이가 다 있는 게 아닐 수 있고, 변이가 조금만 발견될 수도 있어요. 그런데 변이가 조금만 발견돼도 약제를 쓰면 잘 듣는 게 보통 정설이예요.

예를 들면 그런 것을 다 잡아낼 수 있는 A라는 동반진단검사는 종양 속에 5% 존재하는 유전자 변이를 잡아낸다고 해봐요. 임상시험을 통해 이 A라는 검사가 임상적 유용성을 얻은 거잖아요. 그러면 거기에 쓰인 예민도는 5%일 거란 말이에요. 그런데 B라는 검사는 훨씬 민감해서 0.1%만 있는 것도 잡아 냈다고 해봐요. 이론상 유전자 변이가 0.1% 밖에 없는 암에 있어서 약제 효과는 임상시험으로 검증이 안되었고 약제 효과를 보장할 수 없게되는 거죠.

바이오마커마다 특정 검사 방법을 사용해야 하는 이유가 이런 이유에요. 특정 방법을 사용하기 힘든 나라나 규정이 엄격한 국가는 빨리 약을 쓰고 싶은데 못 쓰는 의료진이나 환자는 답답할 순 있지만, 허가해주는 규제당국 입장에서는 안정성을 보장해야한 하는 것이죠. 

식약처가 FDA 수준의 엄격한 기준으로 규정하는 것은 이해가 가는 면이 많아요. 우리나라처럼 전국민 급여를 해주고 의료비 총액은 정해져 있는 상황이면 무작정 환자한테 약제를 쓸 수 있게 하는 게 중요한 게 아니라, 약제를 써서 환자가 최선의 효과를 보는 게 최선이니까요. 식약처나 심평원의 입장은 합리적이라고 봐요.

대신 FDA 기준은 미국 상황에 특이성이 있기 때문에 일본이나 우리나라에서 100% 가져오기는 무리가 있죠. 일본처럼 합리적인 나라도 나름대로 자체 허가 기준을 마련해서 잘 활용하고 있어요. 국내에서도 임상이나 환자 불편을 해결하기 위해선 자체적 해결 능력이 생겨야 해요. 미국 수준의 엄격성을 가지고 있지만, 식약처가 국내 수준에서 허가해주고 보증을 하는 거죠.

책임은 식약처만 지는 게 아니라 학회 등이 공동책임을 지는 거죠. 일본에서는 학회가  정부가 함께 분자진단 플랫폼을 구성하고 하더라고요. 그런식이면 우리나라도 상부상조하는 문화가 만들어지지 않을까요."

▶마지막으로 NTRK에 대해 얘기한다면요.

"NTRK는 모든 암종에 다 있을 수 있어요. NTRK를 찾고자 하는 경우도 있고 우연히 발견되는 경우도 있는데, 어느 경우던 발견된다면 급여된 약제 효과를 볼 수 있는 것이죠. NTRK도 1,2,3  있고 각각이 수십개의 아형이 있는데, 이 아형들이 각 암종마다 다른 확률로 분포해요.

문제가 NGS로 NTRK를 잡아낼 때는 유전자변이가 눈에 띄게 독특하면 잘 잡아내요. 그런데 NTRK는 융합유전자임에도 불구하고 유전자변이가 많이 독특하지 않고 단조로와요. NGS는 너무 단조로운 유전자 변이는 간혹 놓칠 수가 있어요. NTRK를 잡기 위해서는 플랫폼 기술 자체가 단조로운 것을 잘 잡아내는 생물정보학을 갖추는 게 중요해요. 그래서 퀴아젠 멀티모달 패널은 최신 패널이고, NTRK를 잡아내기 위해서는 추출부터 검출과정에 특별한 기술이 있는 만큼 NTRK를 잘 잡아낼 수가 있는 거죠.

다른 패널도 업데이트하면 잘 되겠지만 옛날 NGS 패널은 병원에서 경우에 구비했던 아주 초창기 패널은 NTRK를 잘 못 잡아낼 수도 있는 거죠. 기본적으로 NGS가 가진 민감도가 플랫폼마다 차이가 많아요.

우리가 NTRK 잡는 과정을 결국 전략이라고 말해요. 병원마다 전략을 잘 세워야지 NTRK 환자를 잡아낼 수가 있어요. NTRK 변이 환자중에 안타까운 환자가 많은데 특히 소아암환자에서 NTRK를 잡아낼 수가 있어요. 소아과나 종양내과에서 NTRK인 경우에 효과가 있다는 것을 알기 위해 NGS 검사 플랫폼에 대한 대비가 있어야 합니다."