비약적인 생명과학의 발전에도 불구하고 알쯔하이머병(Alzheimer’s disease, AD)과 치매(Dementia)는 인류의 보건을 위협하는 가장 두려운 질환 중 하나이다. 의약료기술이 가장 발달된 미국에서도 65세 이상 인구의 10 % 이상이 이 질환을 앓고 있으며, 새로운 기술이 도입되지 않는다면 2050년에는 그 비율이 2배 이상으로 증가할 것으로 예측되고 있다.

AD의 근본적인 병태생리 기전을 제시하고 있는 수천편의 연구 논문들이 발표되고 있는 현재까지도 AD를 예방할 수 있는 효과적인 방법이 없으며, 치료도 거의 전적으로 증상 개선을 목표로 이루어지고 있다. 이 질병의 치료 기술 분야야 말로 새로운 접근이 필요하다. 전자약 기술의 도약적 발전에 따라 전·자기 시스템을 이용한 신경 자극이 AD 환자의 뇌에서 나타나는 병리학적 증상을 완화할 수 있다는 기대가 높아지고 있다.

이러한 기대는 뇌 신경의 다양한 반응과 건전성, 세포활성이 막 전압 또는 뇌 세포 내 전위의 변화를 통해 활성화될 수 있다는 가설에 기초하고 있다. 신경세포와 주변 교 세포 간의 전기적 신호 전달 기작도 중요하다. 세포-조직-회로에서 전기적 신호 전달의 변화가 뇌 활동과 건강에 영향을 줄 수 있기 때문이다. 다양한 첨단기술을 이용한 자극이 AD 병리 상태를 어떻게 조절할 수 있는지에 대한 연구들이 활발하게 진행되고 있다. 직접적인 신경 자극이 AD를 정지시키거나 역전시킬 수 있는 흥미로운 연구 결과들이 제시되었다. 이번 컬럼에서는 국내외 연구 논문의 정보에 기초하여 치매 치료에 있어서 전자약의 역할을 살펴보고자 한다.

▷ 미주신경자극

미주 신경 자극은 주요 우울 장애 및 간질을 비롯한 다양한 신경학적·심리적 상태를 치료하기 위해 수년 동안 사용되어 왔다. 이는 아드레날린성 신경과 콜린성 신경에 최소 침습 인터페이스를 적용하여 정신·신경 기능을 변경시키는 안전하고 효과적인 기술이다. 청반 변성 실험 모델에서 노르에피네프린 수준이 감소하면 미세아교세포가 AD의 지표인 베타 아밀로이드를 제거하는 식균작용이 저하된다. AD에서 노르에피네프린의 역할이 단순하지 않지만, 미주신경 자극 강도에 따라 해마와 피질에서 노르에피네프린 수준의 차이가 발생하고 이 차이가 AD 증상 개선에 기여한다. 미주신경 자극은 특정 뇌 영역에서 노르에피네프린의 활성을 변화시키고 소교세포 기능을 회복시킬 수 있다.

AD 발병에 있어서 신경 염증은 중요한 요소이다. 신경 염증이 뇌혈관과 신경의 퇴화를 촉진하고 기능 장애를 유발한다. 미세아교세포 활성화는 초기 Aβ 플라크 침착에 대한 특이적 반응과 함께 신경퇴행에 대한 비특이적 후기 반응을 매개 한다. 미주신경자극은 종양괴사인자-α(TNF-α)의 수준을 감소시키고 해마 미세아교세포 활성화를 억지하여 염증 반응을 약화시켰다. 이는 콜린성 항염증 경로의 활성화와도 연계되며, 니코틴성 아세틸콜린 수용체의 α7 하위 유형의 활성화를 통한 신경보호 소교세포의 활성화와 관련이 있다. 미주신경 자극은 AD 발병의 초기 단계와 후기 단계 모두에서 면역 체계를 조절하여 AD의 악화를 막을 수 있다.

수지상 리모델링 과정에서 미주신경 자극은 AD 발병 시 변화를 예방하거나 선택적으로 역전시킬 수 있다. 미주신경 자극이 중추 신경계 외의 수지상 세포 활성을 조절한다는 근거들이 제시되었다. 미주신경 자극은 중추신경계에서도 신경가소성을 촉진하며, 이 과정에서 AD의 증상 개선 가능성이 제시되었다.

▷ 전자기장 자극(Electromagnetic Field Stimulation, EFS)

동물 모델과 사람 신경 세포에서 Aβ40과 Aβ42 수준을 크게 감소시키는 전자기장의 범위와 활성에 관한 연구 결과들이 보고되었다. 세포와 실험동물 시험계에서 EFS가 Aβ 분해를 촉진하고 autophagy-lysosome 계와 프로테아좀 계를 활성화한다는 보고도 있었다.

실험동물에게 1, 100, 500, 2000 마이크로테슬라(μT)의 자속 밀도와 50Hz로 하루 1시간씩 2개월 동안 노출시킨 후 기억력과 불안 행동을 탐색하였다. 자기장 노출로 불안 반응이 증가하였고 기억력이 향상되었다. 시험관 시험에서 일차 인간 뇌조직배양에서 7-14일간 1일 1회 1-2시간 60MHz의 EFS가 Aβ 펩티드의 수준을 유의하게 감소시켰다. 안전성 관점에서 세포 독성이나 분비된 Aβ 전구체 단백질-α(sAPPα) 수준의 유의한 변화를 일으키지 않았다.

EFS의 유전적 또는 후생유전학적 영향을 무시할 수 없지만, 최근 AD 관리를 위한 비침습적 요법으로 EFS를 사용하기 위한 시도로서 1상 임상 시험에서 그 안전성이 확인되었다. EFS에 의해 유발되는 조절 경로가 아직 명확하게 밝혀지지 않았지만 인간의 노화 관련 질병의 예방과 치료에 기여할 수 있다는 연구 결과들은 상당하다.

▷ 경두개 자기자극(Transcranial magnetic stimulation, TMS)

TMS와 같은 비침습적 뇌 자극 기술이 오래 전부터 신경 및 정신 장애를 치료하는데 사용되고 있다. AD에서 TMS로 유도된 신경화학적 및 신경생물학적 변화를 조사하는 연구의 수가 충분하지 않지만, TMS의 AD 치료 또는 개선 효과는 신뢰할만한 수준이다.

TMS가 AD를 치료하는 신경분자 기작이 명확하게 파악되지 않았지만, 전사나 전사 후 조절 메커니즘에 작용하여 유전자 발현을 조절할 수 있다거나 뇌 피질의 흥분성을 증가시켜서 특정 강화 현상을 유도한다거나 시냅스 가소성과 손상된 기능의 회복을 촉진할 수 있다는 가설들이 제시되고 있다. 분자 수준에서 TMS는 신경 복원과 시냅스 가소성, 신경 전달, 신경 재생, 신경 발달, 신경 보호, 인지능 회복을 촉진한다.

TMS는 염증 및 세포 사멸 메커니즘, 미토콘드리아 효소 활동, 유전자 발현 조절, 세포 산화환원, 아밀로이드 형성 과정을 조절한다. TMS는 인지 기능과 피질 가소성, 이름 짓기 수행력, 언어 기능, 인식 기억 기능, 시각 인식 기억, 공간 작업 기억을 향상시켰다. TMS의 항-AD 효과는 AD 환자에서 피질 흥분성의 증가를 촉진하고, 강화를 유도하고, 시냅스 가소성을 자극하고, 손상된 분자 기능을 회복하고, 인지 기능을 강화하고, 신경 연결을 재설정하는 것과 관련이 있다.

▷ 경두개집속초음파(Transcranial Focused Ultrasound, TFU)

초음파는 사람의 가청 한계(20kHz)의 상한 범위보다 높은 주파수를 가진 대표적인 세로 파형이다. 초음파는 반사와 산란, 흡수와 같은 고유한 속성을 가지고 있기 때문에 진단 영상과 열 절제, 약물 전달에 사용되고 있다. 초음파처리가 Aβ 플라크와 타우응집을 억지하여 AD를 예방 또는 치료할 수 있음이 제시되었다. TFU 자극이 뇌의 미세아교세포와 성상세포를 활성화하여 Aβ 플라크와 타우응집을 조절한다는 사실들이 보고되었다.

6명의 AD 환자의 해마와 내후각 피질에 TFU 자극을 부과한 결과 실행력 향상이 관찰되었고, Aβ 침착이 5.05% 감소하였으나 또 다른 시험, 즉, 경미한 AD 환자 10명의 두개골에 1MHz 초음파를 부과하였지만 아밀로이드 축적과 인지능에 유의미한 차이가 없었다.

누가 나에게 가장 두려운 질병이 무어냐고 물어 본다면, 나는 주저하지 않고 치매 또는 알쯔하이머라고 답할 것이다. 이 질환에 걸리면 생물학적으로 살아있지만 자아를 잃어버린 상태, 어쩌면 인간의 존엄을 상실한 상태에 놓이게 된다. 그래서 이 질환을 치료할 수 있는 신기술의 개발은 시급하다. AD 치료를 위한 전자약에 관한 정보들을 검색하면서 나와 같이 두려움을 가진 사람들에게도 새로운 희망의 길이 열리고 있음을 알 수 있었다. 그 가능성을 높일 수 있는 새로운 기술들이 더 있지만, 지면이 한계로 모든 종류의 전자약들을 제시할 수 없었음을 양해하기 바란다.