식약처 "활성 대조약 대비 우월성 입증 위한 코로나19 치료제 '임상 승인 신청' 없었다"

[팜뉴스=최선재 기자] 식약처가 최근 코로나19 치료제 개발 지원을 위한 설명회(온라인)를 개최한 가운데 '코로나19 바이러스 감소 정도? 임상 3상 '1차 유효성 평가 변수'로 '부적절' 제하의 팜뉴스 보도가 제약 업계의 상당한 관심을 끌었다.

코로나19 치료제 관련 경증·중등증 관련 임상 유효성 평가 지표에 대한 구체적인 설명이 담겼다는 이유에서다. 본지는 후속편으로, 업계의 또 다른 화두로 떠오른 '안전성 평가'와 '임상 설계 및 수행' 그리고 현장 질문에 대한 식약처 입장을 공개한다.

# 안전성 평가, 비대면 임상절차 도입 가능

먼저 안전성 평가시 고려사항을 말씀드리겠다. 코로나19는 전염성이 있는 감염성 질환이다. 임상 시험 과정에서 안전성 평가를 기존 임상처럼 진행하기는 어려움이 있을 수 있다. 업체들이 평가 일정의 일부 조정하거나 비대면 임상 절차를 활용할 수 있는 이유다.

다만, 피험자(임상 참여자)의 격리 등으로 임상시험 기관 방문이 용이하지 않은 경우 업체는 유선 연락으로 적극적인 모니터링을 시행할 필요가 있다.

약물 위험성이 높은 임상은 원칙적으로 임상실시기관을 방문해서 모니터링 하는 것이 중요하다. 하지만 비임상(동물임상) 통해서 독성이 어느 정도 알려져 있거나 초반에 모니터링을 해왔다면 이런 경우에도 임상 후반에서는비대면 절차를 활용할 수 있다.

# 고위험 경증 또는 중증 악화 우려 환자군 '활성 대조' 가능

둘째는 연구 설계다. 코로나19 경증과 중등증의 경우 별도 치료제가 없어도 시간 경과에 따라 증상이 좋아질 수 있다. 대다수 임상이 위약 대비 우월성 입증을 위한 목적으로 진행된 배경이다.

다만, 최근 이미 허가된 코로나19 치료 약제도 많기 때문에 고위험 경증 또는 중증으로 악화될 우려가 높은 환자군의 임상 참여가 고려된다면, 기존 허가 약제(활성 대조약) 대비 비열등성이나 우월성을 입증하는 임상도 고려할 수 있다. 물론, 이같은 형태의 임상 승인 신청이 식약처에 들어온 적은 없다.

코로나19 치료 후보 물질과 표준요법의 병용 임상도 가능하다. 코로나19 고위험군의 경우 중증 위험성이 크기 때문에 진행속도가 아주 빠르기 때문이다. 이런 경우 업체는 표준요법 대비 우월성 임상도 고려해볼 수 있다.

코로나19 치료 후보 물질은 임상 2,3상 통합 설계를 일부 허용해서 임상 승인된 사례도 있다. 업체들이 통합 설계 형태의 적응적 설계를 고려할 수 있는 이유다. 적응적 설계를 도입한다면 임상 심사 기간을 줄일 수 있다.

# 투여 용량 "PK 자료 근거 체내 혈중 농도 고려"

셋째는 투여 용량과 투여 기간이다. 투여 용량의 기준은 비임상 시험을 통해서 항바이러스 활성을 나타낸 용량에 맞춰 정한다.

특히 PK(약동학) 자료를 근거로 어느 정도의 양을 투여하고 체내 혈중농도를 통해 항바이러스 활성이 나타나는지를 확인하고 이를 근거로 해당 용량을 설정한다.

투여 기간은 5~7일이다. 코로나19 감염자의 항바이러스 배출량을 살펴 보면(식약처 발표 자료3 참고) 초반에 바이러스 증식이 많이 일어난다는 점을 알 수 있다. 8일 안에 일반적으로 소실된다고 알려져 있기 때문에 투여 기간은 5~7일간이다.

(식약처가 9월 30일 발간한 '경증․중등증 대상 코로나19 항바이러스 치료제 임상시험 가이드라인'은 "코로나19 항바이러스 치료제에 대한 최적의 투여기간은 알려져 있지 않으나, 다른 호흡기 급성 바이러스 감염 치료제(예 : 타미플루) 허가사항 등을 고려하여 5~7일간 투여기간을 설정하는 것은 가능하다"고 쓰여 있다. 이어 "증상이 호전되더라도 일정 기간 투여를 지속하는 것이 중요하다"고 명시한다.)

# 원격 동의, 임상약 대리 배송, 화상 평가 허용

코로나19는 전염성 감염 질환이기 때문에 안전성 유효성 평가 항목 및 평가 일정 설정의 유연성이 필요하다. 식약처가 비대면 임상 절차 일부 도입을 허용한 이유다.

일단 원격 동의(격리된 상황을 고려해서 전화 설명 등을 통한 임상 동의 절차 진행 후 격리해제시 동의설명서 제공)를 허용했다.

임상 참여자의 시험기관 방문을 가정 방문이나 원격으로 대체하고 임상약을 대리 배송하는 형태(시험기관에서 시험대상자에게 운송 수단을 이용하여 직접 배송하거나 시험대상자의 가족 등에게 수령 및 전달)도 시행 중이다.

유효성과 안전성 평가도 화상 및 서명 평가 형태를 허용해왔다. 특히 설문지, 환자 상태 문진 등 일부 항목을 화상 평가로 전환했다. 코로나19 치료에 대한 것들은 초기보다는 지속적으로 변화했다. 치료제 역시 계속 허가됐기 때문에 변화된 상황에 맞춰 가이드라인을 개정해나갈 예정이다.

아래는 식약처 식품의약품안전평가원 사전상담과의 현장 질문 답변 내용

문: 신풍제약의 코로나19 치료 후보 물질 '피라맥스'는 글로벌 임상 3상의 경우 1차 지표가 입원·사망률을 기준으로 설정돼있다. 오미크론 변이로 낮아진 입원·사망률로 인해 해당 지표를 달성하기 어려운 환경과 조건이다.

하지만 앞서 발표한 유연한 형태의 임상 진행이 가능하다면 임상 프로토콜은 상이하지만 중증 임상을 진행 중인 필리핀 3상의 결과를 통합해서 결과 통계를 내는 것은 가능한가.

답: 신풍제약의 기승인 사항은 아직 중증 예방효과로 돼있다. 신풍제약이 초반에 코로나19 치료제를 개발할 때 증상 평가 지표가 마련되지 않았다. 임상시험을 진행 중 코로나19의 각종 증상들을 모니터링했는지에 대한 확인이 필요할 것 같다.

신풍제약이 관련 내용에 대해서 저희 쪽에 구체적인 임상 변경을 요청하지 않았다. 임상을 진행해온 상황을 고려해봤을 때 저희가 평가 해야 하는 요소들에 대한 평가가 이뤄진다면 변경도 가능하다.

문: 코로나19 증상 개선 뿐만아니라 바이러스 감소 수치도 긴급 사용 승인을 신청하는데 주요 요소인가.

증상 개선을 볼 경우 바이러스 감소에 대한 경향을 같이 봐야 한다. 두 개 중 하나만 있는 경우는 검토하기 어려울 듯 하다.

문: PK(약동학, pharmacokinetics) 채혈 데이터로 긴급사용승인 신청이 가능한가(PK- 약물동태학으로 시간에 따른 체내의 약물 농도 변화를 통해 약물의 흡수, 분포, 대사, 배설을 살펴보는 연구 및 시험)

답: PK 채혈 데이터로 긴급사용 승인은 가능하지 않다.

문: 중간 분석 결과를 근거로 시험대상자 수 등에 대한 변경 사항을 식약처에 신청했을 승인 거절될 경우될 경우 그 이유가 있을까.

답: 중간 분석 결과를 이용해서 시험 대상자 수를 자체적으로 바꾸려면 실제로 계획서 안에 시나리오 형태로 중간분석 결과를 언제 시행할 것이고 특정 결과가 나오면 어떤 식으로 변경하겠다는 내용을 승인받았다면 결과를 반영해서 바꾸는 것은 허용이 될 수 있다.

하지만 임상 계획서(프로토콜)에 해당 내용이 반영되지 않았는데도 임의로 중간 분석을 해서 시험 대상자(피험자) 숫자를 조정하는 것은 허용되지 않는다. 사전에 반영되지 않은 내용에 따라 피험자수를 바꾸기 위해서는 변경 승인을 받은 이후 진행해야 한다.

문: 비대면 임상 절차 도입 예시로 일부 화상 및 서면 평가를 포함한다고 했는데 화상 및 서면 평가의 구체적인 예시와 화상 평가에 대한 가이드라인이 있으면 소개 부탁드린다.

답: PRO(Patient-Reported Outcome, 임상의나 다른 사람의 개입이나 해석 없이 환자가 직접 자신의 건강 상태에 대해 보고한 결과)라는 평가 변수가 있다. 환자가 일상생활에서 느끼는 불편 정도를 평가하는 것인데 회사가 화상으로 연결할 수 있는 방법을 시험 대상자에게 알리고 모니터를 하면서 증상에 대해 물어보고 문진을 통해 PRO를 확인하는 형태로 허용한 사례가 있다.

문: 그렇다면 증상 개선과 소실 지표 기준에 대한 WHO score는 배제되는 것인가. Flu-pro plus로 고려해야 하는 것인가. (Flu-pro plus-인플루엔자 및 인플루엔자 유사 질병의 증상 중증도를 정량화하기 위한 자가 관리 환자 보고 결과)

답: WHO score는 현재 탐색적으로 쓰지만 보통은 입원한 상황에서 산소 요법 사용 여부가 기준이다. 때문에 WHO 기준은 이번 가이드라인과 맞지 않는다. 증상 개선 소실도 지표(scale) 역시 0과 1을 구분하기 어렵다.

Flu-pro는 인플루엔자 위주로 개발된 지표기 때문에 증상 자체가 코로나19와 맞지 않는다. 미국 국립보건원(NIH)의 12개 증상평가 지표를 활용 중이고 Flu-pro는 사용하지 않는다.

문: 이번 가이드라인 개정 목적이 코로나19 항바이러스 치료제 개발의 속도를 가속화하기 위한 방향인가, 단순한 가이드라인 제시인가.

이번 가이드라인 목적은 코로나19 치료제로 사용되는 항바이러스 치료제 개발에 조금 더 도움을 드리고 개발 속도를 가속화하기 위한 것이다.