[부산=김민건 기자] 작년 11월, 온라인 국제혈액학회지에는 재발·불응성 다발골수종(RRMM) 치료에서 의미있는 연구 결과가 공개됐다. 한국인을 대상으로 한 '닌라로(익사조밉) 경구 3제 요법(익사조밉·레날리도마이드·덱사메타손, IRd)'의 후향적 리얼월드 분석(RWE) 연구다.

이번 연구는 닌라로 3제요법의 아시아인 대상 실제 처방 데이터가 제한적인 상황에서 국내 환자를 대상으로 구체적인 유효성과 안전성을 처음으로 확인했다.

분석 내용은 놀라웠다. 다발골수종 임상인 'TOURMALINE-MM1' 연구 참여 기준을 충족하지 못한 환자가 40%나 됐지만 다른 임상과 유사하거나 우수한 '객관적반응률(ORR 85%)' '무진행생존기간(mPFS 25.9개월)'이 나왔다.

단순한 후향적 연구가 아니라는 의미다. 국내 재발·불응성 다발골수종 치료 환경에 값진 영향을 미칠지 모를 내용이다.

현재 재발·불응성 다발골수종 환자 48~75%는 신기능부전, 심혈관 질환, 감염 등 신체적 요인으로 임상에 참여할 수 없다. 환자 약 3분의 1은 75세 이상 고령으로 심혈관질환 등 동반 질환이 많다.

제한된 환경에서 진행한 임상과 달리 통제되지 않은 실제 진료 환경에서 항암 치료 결과가 중요한데, 닌라로는 첫 한국인 RWE 분석에서 임상시험(RCT)에 참여할 수 없는 상태인 환자도 '좋은 치료 옵션'을 제공한다는 사실을 증명했다.

연구를 주도한 이는 이지현 동아대병원 혈액종양내과(암센터) 부교수다. 팜뉴스는 부산에서 이 교수를 만나 국내 첫 닌라로 RWE 연구가 현재 다발골수종 치료에 어떤 의미를 가지는지, 어떠한 변화를 줄 것인지 이야기 나눴다.  

이 교수는 인터뷰에서 "혈액 질환에서 실제 리얼월드 결과는 임상 참여 기준을 충족할 정도의 컨디션과 혈액 수치, 활동도 등이 좋거나 기저질환이 거의 없는 환자를 대상으로 한 임상 연구와 유사하게 나오는 경우가 많지 않다"고 말했다.

그러면서 "최근 미국 등 다양한 국가에서 신약을 많이 개발하고 있다. 임상연구 대상이 될 수 없는 환자에서 유효한 데이터나, 경험적으로 어떤 약제를 사용했더니 임상 참여가 가능한 환자들보다 오히려 부작용이 줄었다는 보고 등이 점점 중요해지는 상황"이라며 후향적 분석이 중요해지는 추세를 강조했다.

닌라로는 다발골수종 치료 최초의 경구용 프로테아좀 억제제(Proteasome inhibitors, PI)다. 아시아권에서는 초기에 도입된 약제다. 국내에는 지난 2021년 3월 1차치료 이후 재발·불응성 다발골수종 환자의 2차 이상 치료에 보험급여가 적용되고 있다. 

▶한국인 대상으로 최초의 닌라로 3제요법 리얼월드 연구를 주도했다. 어떤 연구였으며 진행 배경은 무엇인가 

"닌라로라는 약제는 특히 아시아권에서 거의 초기에 도입된 약제 중 하나였다. 다행히 국내에서 약 150명의 환자들에게 무상 제공하는 환자지원프로그램이 있었다. 2019년 8월부터 2020년 12월까지 전국 기관을 통해 닌라로 환자지원프로그램을 제공받을 수 있었던 환자의 절반 정도인 60명을 분석했다. 닌라로만 지원프로그램이었고 레날리도마이드와 덱사메타손은 보험 급여로 사용했다. 

참여 환자들은 이전에 1차 이상 치료를 받았던 다른 항암 치료를 받았든 요법에 관계 없이 첫 번째 치료 이후 재발하거나 불응한 환자들로, 임상 연구처럼 계획(세팅)이 잘 된 상태에서 의약품 부작용을 보다 적게 경험할 수 있는 환자를 대상으로 한 것이 아니었다.

실제 환경에서 환자를 치료하는 부분을 후향적으로 연구하고자 시작했으며 아시아인에서 정말 효과가 괜찮은지 보기 위한 연구였다. 

미국의 리얼월드 연구를 보면 임상 참여 기준을 충족하지 못한 약 50~60% 정도 환자는 실제로 약을 사용했을 때, 참여 기준을 충족한 환자보다 예후가 훨씬 좋지 않았다. 임상 연구가 발표되면 희망을 가지고 환자에게 사용하지만 (임상 연구에서처럼) 결과를 체감하는 경우는 많지 않다."

▶임상 연구 참여 기준을 충족한 환자는 60%였고, 충족하지 못한 환자가 40%나 포함됐다. 잘 설계된 임상디자인이 아닌 실제 처방 환경에서 효과를 연구한 결과가 궁금하다

"결과는 상당히 놀라웠다. 전체반응률(ORR), 즉 부분 반응(PR) 이상 반응을 보인 환자가 85%였고, 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 25.9개월로 나타났다. 여러 혈액 수치와 기저 질환, 활동도 등 임상 연구 참여 기준을 만족한 환자들을 대상으로 한 연구(닌라로 허가 3상  임상 TOURMALINE-MM1) 결과에서도 ORR은 78%, mPFS가 20.6개월이었던 점을 감안하면 좋은 결과다.

물론 리얼월드 연구 환자가 다소 적었지만, 그럼에도 불구하고 건강보험 적용 이전에 IRd 요법으로 치료를 받은 절반 가량 환자들을 대상으로 임상 연구 결과와 거의 유사하거나 보다 좋은 결과를 냈다.

전체생존율(OS) 중앙값은 추적관찰기간(follow up duration)이 길어지면 길어질수록 조금 늘어나지 않을까 생각한다. 아직까지 추적관찰기간이 2년도 채 되지 않아 조금 짧은 편이지만 이 기간이 길어지면 OS 중앙값에 도달할 것으로 본다. 이때 결과는TOURMALINE-MM1 연구 결과와 유사하거나 더 좋을 것으로 예상한다.

국내 여러 의료진이 경험과 데이터를 공유해준 덕분에 연구 결과 게재까지 이어져 감사하게 생각한다." 

최초의 한국 다발골수종 환자 대상 IRd 요법 RWE 연구 결과 

환자들은 평균 13주기(1~36주기) IRd 치료를 받았다. 전체반응률(ORR)은 85%, 매우 우수한 부분반응(VGPR) 또는 그 이상인 환자는 53%였다. IRd 요법의 임상적 혜택은 92%의 환자에서 관찰됐다.

부분반응(PR) 이상을 달성한 환자들의 반응까지 기간 중앙값은 1.2개월(0.5~11.7개월), 최고 반응(best response)까지 기간 중앙값은 3.7개월(0.9~23.6개월)이었다. PR 이상을 달성한 환자에서 치료 반응 유지 기간 중앙값은 22.7개월(0.3~34.6개월)로 나타났다. 

추적기간중앙값 23.6개월(0.5~35.5개월) 이후 무진행생존기간 중앙값(mPFS)은 25.9개월로 나타났다. 전체생존율(OS)은 중앙값에 도달하지 않았다. 가장 흔하게 나타난 이상반응은 발진(22명, 37%)이었다. 오심, 구토(각 14명/23%) 등 순이었다. 안전성 프로파일은 전향적 임상 연구 결과와 유사했다.

▶한국인 대상 최초로 IRd요법의 리얼월드를 분석했다는 의미를 말해달라

"다발골수종 표적치료제 등 이전 치료와 관계 없이 재발·불응한 다발골수종 환자 대상으로 실제 분석이 이뤄졌다는 의미가 있을 뿐만 아니라, 아시아인 대상으로 후향적 리얼월드 연구로 출판된 최초의 연구로 인종적 특성에 초점을 맞췄다. (닌라로 TOURMALINE-MM1 임상은) 글로벌로 진행했지만 한국인에서 나타나는 약제 부작용 등은 조금 다를 수 있가 때문이다. 

국내 환자 중 임상 참여 조건을 충족하지 못한 분이라도 (임상 연구와) 유사한 결과를 얻을 수 있다는 것을 확인한 의미가 있다."

▶리얼월드 분석이 한국인과 아시안이라는 인종적 특성에 초점을 맞췄고, 임상 참여 조건을 충족하지 못한 환자도 유사한 결과를 얻을 수 있는 의미가 있다고 했다. 왜 리얼월드 분석이 중요한가

"리얼월드는 말 그대로 실제 환자에서 약제가 어떠한 유효성과 독성을 나타내는지를 보는 것이다. 일반적으로 임상에 참여할 수 있는 환자들은 실질적인 환자의 50% 미만, 많아도 20~30% 미만 정도다. 컨디션이 좋고 약에 대한 독성이 최소한일 것으로 예상되는 환자만 임상에 포함된다.

미국 임상 연구를 보면 Rd(레날리도마이드+덱사메타손 2제요법) 기반 치료인 IRd, KRd(카르필조밉 3제요법), VRd(보르테조밉 3제요법) 등을 받았을 때 임상에 포함될 수 있는 환자에 비해 유의미하게, 최소 10% 이상 효과가 떨어지는 생존 결과를 보인다.

즉, 임상에 들 수 있는 환자 대다수가 연구 참여 기준을 충족하지 못한 환자에 비해 대부분 훨씬 좋은 결과를 보인다.

반면, 리얼월드 분석 연구의 의미는 혈액 수치나 심기능, 신기능, 간기능, 활동도 등 다양한 측면에서 임상에 들어갈 수 없는 환자들에서 대등한 효과를 보였다는 점이다. 

그래서 최근 신약에 대한 리얼월드 연구가 많이 이뤄지고 있다. 다발골수종은 전향적 임상 연구에 포함되기 어려운 환자들이 많아 RWE가 더욱 중요하다.

이번 연구도 전향적인 임상 연구같이 조건에 맞는 환자만을 대상으로 한 것이 아니다. 후향적으로 실제 환자를 치료했을 때, 특정 조건에 맞지 않는 환자군을 대상으로 했음에도 임상과 유사하거나 더 좋은 결과를 보였다.  

물론, 분석 환자 수가 더 많아야 하고 추적관찰기간도 더 길어야 하겠지만 현재까지 결과로 봤을 때 임상에 포함될 수 있는 환자들 대비 효과가 떨어지지 않는다. 치료를 견디기 어려울 것이라 예상하는 환자군도 임상 결과와 비슷하거나 보다 좋은 결과가 나타날 수 있다는 얘기다.

이번 연구에서 중요한 포인트는 다른 국가들에서 진행한 연구보다 초반에 치료를 잘 끌어내고, 반응을 잘 봤던 환자들이 순차적으로 용량을 줄여가며 오랜 기간 치료를 유지할 수 있었다는 점이다. 대부분 환자가 앞서 이식을 포함해 한 가지 치료에 실패했던 경우였던 만큼 2차치료로 들어간다면 특히 더 결과가 좋을 수 있기에 앞으로 논의가 필요하다고 본다." 

▶RWE 분석 환자의 40%는 앞서 닌라로 글로벌 임상인 TOURMALINE-MM1 연구에 참여할 수 있는 기준을 충족하지 못한 상태였다. 그런데도 ORR을 포함한 모든 효과 지표에서 유의미한 결과를 냈다. 어떻게 해석해야 하나

"임상 현장에서 환자가 이전 치료에 재발하거나 불응한 경우 요법에 관계없이 치료법을 바꿔서 진행해야 하는데, 실제 환자들에게서 이 약제가 효과가 있을 것인지 의구심이 들 수 있다. 그 이유는 치료제의 적극적인 투여나 고용량 항암화학요법 등을 진행하기 어려운 경우가 있어서다. 

특히, 심혈관계 부작용이 있을 수 있는 약제라면 투여가 쉽지 않은 환자들이 있다. 임상 연구 참여 기준을 충족하지 못한다는 것은 부정맥, 심근경색, 관상동맥 질환 등 조절되지 않는 심혈관 질환 등이 있음을 의미한다. 신기능 저하가 있는 경우도 통상적으로 연구에서 제외되는데 다발골수종 환자의 약 20~30%가 병이 진행할수록 신기능 장애를 동반한다.

이 외에도 활동도가 떨어지는 환자들, 예를 들어 질환 진행으로 하루 절반 이상을 침대에 누워있어야 하는 정도의 ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group Scale) performance 3 환자들도 임상에 참여하지 못한다. 또 1세대 프로테아좀 억제제 보르테조밉에 불응한 환자들은 IRd 임상에 들어가지 못했다. 하지만 이번 연구에는 보르테조밉 불응 환자가 상당수 포함됐다. 

항암치료 자체가 다소 어려울 수 있는 환자들이 포함돼 있었다는 점에서 이 연구가 강점을 가진다. 리얼월드에서 임상 연구 참여 기준을 충족하지 못하는 환자들로 연구 결과를 낸 데이터가 지금까지는 없었기 때문에 다발골수종을 치료하는 해외 의료진에게도 가치를 조금은 인정받았다고 생각한다."

▶연구 내용을 보면 27명(45%)의 환자가 1개 이상 기저 심혈관계(CV) 위험 질환을 갖고 있었다. 이유가 무엇인가

"리얼월드 분석 환자 40%는 TOURMALINE-MM1 연구 참여 기준을 충족하지 못했는데 당뇨병, 고혈압은 포함되지 않은 수치다. 물론, 당뇨병이나 고혈압이 위험 요소는 될 수 있으나 이러한 질환이 있더라도 임상에 참여할 수는 있다. 

즉, 리얼월드 연구에 포함된 대부분 환자들은 조절되지 않은 심혈관계 질환이나 혈소판 등 혈액 수치로 인해 참여할 수 없는 환자들이었고, 상당수 환자들이 심내 혈관 질환을 갖고 있었다. 신장 기능이 떨어진 경우도 있다. 예로 신사구체 투과율이 30 이하이거나, 15 미만으로 투석이 필요한 경우 등 3단계 이상이면 대부분 임상에 참여할 수가 없다. 이런 환자들도 임상 참여 기준을 충족하지 못한 40% 안에 포함돼 있다. 

어떻게 보면 환자 상태를 보고 선정하거나 하지 않았음에도, 절반 정도 환자는 임상 연구에 참여하기 어렵다는 것을 반영한 것이기도 하다. 인구가 고령화될수록 이런 상황은 더욱 늘어날 것이다."

▶연구를 통해 IRd 요법에서 반응기간과 치료 유지 기간을 확인했다. 또, 전체생존율(OS)은 중앙값에 도달하지 않았다. 이러한 지표가 환자들에게 주는 의미가 무엇인가

"원래 용량대로 치료를 시작하지 못한 환자가 일부 있었음에도 대부분 반응이 잘 나타났다. 용량을 잘 조절해 환자들이 더 오래 치료를 끌어가면서 추가적인 반응을 획득한, 치료를 잘 받은 환자들이 많았던 것이다.

나보다 훨씬 오래 환자를 본 분들도 많겠지만 어떠한 약제의 부작용을 경험할 때는 1차적으로 부분반응 이상을 보고, 그 다음 반응들을 보면서 단계별로 용량 감량을 해나가는 것이 치료를 보다 장기적으로 이어가는 데 도움이 되는 것 같다.

전체생존율 중앙값은 예를 들어 100명 중에 약 절반 가량인 50명 정도의 환자가 사망했을 때 그 값을 보통 전체생존율 중앙값으로 판별한다. 추적관찰기간이 짧기는 하나, 아직 전체생존율이 중앙값에 도달하지 않았다는 것은 절반 이상의 환자가 생존해 있다는 의미다."

▶앞서 해외 국가에서 진행한 RWE 보다 초반 치료를 잘 이끌어냈고 오랜 기간 유지할 수 있었다고 얘기했다. 해외 RWE 연구와 비교하면 어떤가

"미국, 영국, 이스라엘, 헝가리, 체코, 이탈리아 등 대다수 국가에서도 한국같은 약제 무상 제공 프로그램들이 다양하게 있었다. 동일한 조건에서 치료받은 환자들인데 한국 환자에서 결과가 더 좋게 나왔다. 

사실은 가장 좋은 결과가 도출됐다. 물론, 환자를 더 잘 치료했다고 생각할 수도 있겠지만 보다 빠른 치료 차수에서 진행한 것이 논의할 만한 부분이라 생각한다. 대다수 국가들은 3차치료 정도로 좀더 늦게 들어가는 경우가 많았다. 한국에서는 첫 번째 치료 이후 2차치료에 IRd 요법을 진행한 환자들이 상당히 많았다. 그런 환자들에서 상당히 좋은 효과를 볼 수 있었다는 것이 이 연구의 또 한 가지 눈여겨 볼 만한 부분이라 생각한다.

또 치료 과정에 대한 면밀한 모니터링을 통해 의료진과 환자들이 잘 논의해나갔다. 환자는 본인의 병 상태를 잘 알리고 부작용이 있을 때 적절히 약제를 감량해 나가거나 중단하는 노력을 잘한 것 같다.

독성으로 인해 중단한 사례도 있었지만 모니터링 하면서 치료를 잘 끌어갔던 환자들이 꽤 많았다. 적절히 용량을 감량했던 환자들이 최대 3년까지, 오랜 기간을 끌어갈 수 있었다는 것이 첫 번째 포인트라 생각한다."

▶한국인 대상 첫 후향적 분석이었던 만큼 이상반응 결과에도 관심이 많다

"통상적으로 부작용은 프로테아좀 억제제와 레날리도마이드를 같이 쓸 때 많이 경험하는 부분이다. 두 가지 요법을 썼을 때 상당수 환자에서 피부 발진이 나타날 수는 있다. 이는 보르테조밉과 레날리도마이드를 같이 쓰는 연구에서도 마찬가지다. 때로는 설사 등 이상반응이 나타날 수도 있다. 많은 경우 알레르기 약, 스테로이드 연고 등 보존적인 치료나 적절한 용량 감량으로 대부분 이상 반응을 조절할 수 있다. 

이전의 연구들에서 보르테조밉을 썼을 때 손발 저림을 느끼는 말초신경병증 등으로 일상 생활에 장애를 받는 경우도 있었기 때문에 우려하는 의료진들이 많았다. 닌라로는 동일한 기전임에도 불구하고 말초 신경병증이 아주 심각하게 악화된 환자는 없었다. 매우 다행스러운 일이다. 나머지 부작용 면에서 흔히 나타나는 감염증 등은 항암 치료를 하면서 많이 경험할 수 있는 부작용이다." 

▶국내 다발골수종 치료 전략이나 환경에 어떠한 영향이 있을 것으로 예상하나

"이미 영향을 미쳤다고 생각하며 현실이라고 본다. 환자 질환 상태와 이전 치료에 따라서 치료 요법을 정하기는 하나 만약 닌라로를 사용할 수 있는 환자라면, 특히 병원에 자주 방문하기 어려운 환자라면 보다 편안하게 치료받을 수 있다. 

치료 초반 1~2 사이클 정도는 자주 내원해서 부작용도 살피고 의료진과 용량 감량 여부 등을 상의하게 된다. 이런 과정을 통해 초반에 질환으로 힘들 수 있는 상황을 잘 넘기고, 그 이후 치료 반응을 얻으면서 약제 농도를 적절히 낮출지 상의하면 장기가 치료 유지에 굉장한 도움이 된다.

그 이후에 안정기로 접어들면 월 1회 정도 내원해 약을 받아가게 되는데 때로는 질환이 완전 관해에 이르고 안정기에 접어들었다고 판단되는 경우 두 달에 한 번 정도 내원하는 환자도 있다."

▶다발골수종 관련 다양한 연구 결과가 나오고 있다. 새로운 치료제의 등장으로 치료 환경도 점차 발전할 것으로 생각된다. 선후배 의료진 또는 환자에게 하고 싶은 얘기를 해달라

"많이들 다발골수종이라는 질환이 난치성이고 불치병으로 알고 있다. 신약들이 도입되면서 치료 옵션이 있을 때 적극적으로 의료진과 상담해서 치료도 받고, 또 질환 진행 과정이나 본인이 겪는 불편함을 의료진과 공유해가며 약제를 장기적으로 잘 투여 받으면 상당히 오랜 기간 잘 지내실 수 있을 것이라 생각한다. 긴 병의 과정에서 환자는 물론 가족도 많이 지칠 것이다. 이제 경구제 등 신약 치료 옵션들이 있기 때문에 의료진을 믿고 같이 간다면 좋을 것 같다. 

치료 후반부에는 감염 등이 문제가 될 수 있기 때문에 빠른 조치를 취할 수 있도록 의료진에게 적극적으로 보여주고 치료를 잘 받는 것이 생존율 증대에 도움이 될 것 같다. 바라기로는 5년, 10년 안에 그런 날이 오리라 생각한다. 그래서 의료진을 잘 믿어주고 따라주면서 함께 치료해 나갔으면 좋겠다. 

환자분들도 질환을 잘 알고 계신다. 대한혈액학회 산하 다발골수종 연구회 의료진들이 함께 펴낸 '다발골수종은 어떤 병인가요? 100문 100답 : 환우와 가족들을 위한 친절한 안내서'라는 책이 있다. 세세하고 시시콜콜한 질문에 대한 답이 많다. 환자들의 100가지 질문에 답을 해 둔 책이기 때문에 참고해도 좋을 것 같다."