[팜뉴스=김민건 기자] 호흡기 분야 최고 전문가가 한국을 찾았다. 미국 베일러 의과대학 기도임상연구센터장인 니콜라 하나니아(Nicola A. Hanania) 교수다. 그는 지난 2011년 '미국 최고 의사상(The Best Doctors in America)'을 받았다. 이 외에도 미국국립보건원(NHLBI) 젊은 연구자상(Career Investigator Award), 유럽호흡기학회(ERS) 펠로우상(FERS) 등 다수 상을 수상했다. 

텍사스 휴스턴 소재 베일러 의과대학에서 28년째 근무 중이며 기도임상연구센터장을 맡고 있다. 천식과 만성폐쇄성폐질환(COPD)을 포함한 기도 질환을 연구하며 다국적 임상 연구에 여러 차례 참여했다. 유명 저널인 Respiratory Medicine 편집장이며 학생도 가르친다.

올해 한국에서 열린 아시아태평양호흡기학회 학술대회(Asian Pacific Society of Respirology 2022, 이하 APSR) 연자로 초청받아 방한했다.

그는 중증 천식 치료에서 생물의약품이 등장한 것은 '터닝포인트'라고 했다. 생물의약품을 사용하면 질환 악화를 막고 폐 기능을 개선, 관해 상태에 이르러 환자의 삶을 바꿀 수 있다는 것이다.

하지만, 국내 중증 천식 치료에 생물의약품을 사용하는 환자는 20%도 되지 않는다. 경구용 스테로이드(OCS) 처방이 대부분이다. 이 얘기를 들은 하나니아 교수는 놀라움을 표했다. 스테로이드 사용에는 당뇨병, 골다공증 같은 심각한 부작용과 합병증 위험이 따른다. 특히, 스테로이드 사용에도 증상 조절이 되지 않는 중증 천식환자는 상태가 더욱 악화하고 이에 따른 사회·경제적인 부담이 적잖다.

세계천식기구(GINA)는 매년 치료 가이드라인을 업데이트한다. 흡입형 스테로이드 사용 중요성을 강조하면서도 중증 천식에는 생물의약품 사용을 권고하고 있다. 스테로이드 부작용 우려로 사용 비중을 줄이려는 목적이 명확하다. 스테로이드 사용과 치료비, 부작용 위험을 감소시켜준 치료제가 생물의약품이다.

팜뉴스는 학회 참석을 마치고 미국으로 돌아가기 전 하나니아 교수와 인터뷰를 가질 수 있었다. 그는 중증 천식을 치료하기 위한 환경 구축이 해결해야 할 가장 중요한 문제라고 했다. 그렇지 않은 경우 중증 천식 환자는 스테로이드에 의존할 수밖에 없기 때문이다.

하나니아 교수는 "이렇게 좋은 치료제가 있는데 왜 우리는 접근성이 떨어지는 환경에 놓여있는지 국가적으로 질문을 계속해야 한다"고 말했다. 인터뷰를 통해 국내 중증 천식 치료 환경이 나아가야 할 방향에 조언을 아끼지 않았다.

▶이번 학술대회에서 중증 천식의 바이오마커 등 여러 강연을 진행했는데 최신 치료 지견은 무엇인가? 

"천식은 고대 그리스에서 유래된 단어일 만큼 역사가 오래된 질환임에도 최근까지 천편일률적인 치료를 진행했다. 원인은 다양한데 치료법은 한 가지만 있었기 때문이다. 천식의 표현형을 구분해야 한다는 필요성을 알게 되면서 알레르기성 천식과 염증성 천식 등을 분류하기 시작했고, 발병 원인이 다양한 만큼 개인화된 맞춤형 치료가 중요해졌다. 현재 표현형에 따라 환자를 구분하는 접근법이 각광받고 있다.

일반적으로 천식 유병률은 전세계적으로 증가하고 있다. 미국 같은 경우 지난 몇 년 동안 매년 5~8% 정도 증가한 것으로 집계된다. 여러 원인이 있다. 천식을 유발하는 환경에 노출되는 빈도가 많아졌거나, 과거와 비교해 더 체계적으로 집계해서일수도 있다. 

중증 천식은 통상 전체 천식 환자의 5~10% 정도를 차지한다. 숫자로만 보면 적다고 생각할 수 있지만 중증 천식 환자가 겪어야 하는 질병부담, 의료체계와 사회경제적으로 발생하는 부담을 고려하면 결코 적은 수치가 아니다.

그렇기에 치료 환경이 얼마나 잘 구축되어 있냐가 정말 중요한 문제다. 만약 환경이 구축되지 않는다면 증상 조절이 어려운 중증 천식 환자는 경구용 코르티코 스테로이드에 의존할 수밖에 없다. 스테로이드에 의존한다면 시간이 지날수록 입원을 하거나, 응급실에 방문할 확률이 높아지거나, 심할 경우 사망할 가능성도 있다. 

생물의약품을 통한 치료가 유일한 방법은 아닐 수 있다. 동반 질환은 없는지, 약물 순응도는 좋은지 등 다각도로 접근해야 한다. 하지만 생물의약품이 없는 환경에서는 증상 조절이 어려울 경우 스테로이드 양을 늘릴 수밖에 없는 상황이기 때문에 굉장히 중요한 환경의 변화라 할 수 있다."

▶이번 강연 주제가 천식 환자의 개인 맞춤형 치료와 관련한 것인가

"그렇다. 특히 임상시험에서 바이오마커 확인의 중요성을 설명했다. 임상의들이 천식 종류를 어떻게 구분할 것인지, 확인된 바이오마커에 따라 어떤 치료제를 선택할 것인지 등을 논의했다.

바이오마커는 천식에서 환자를 분류하는 도구 역할을 하며 이를 통해 중증 천식을 크게 두 가지로 나눈다. 하나는 high T2군으로 제2형 염증 반응이 많이 나타나는 환자군이다. 이러한 환자들을 파악하는 바이오마커로는 혈중 호산구(EOS)나 호기산화질소(FeNO) 등이 있고, 해당 바이오마커를 통해 수치를 확인할 수 있다. 만약 해당 수치가 낮게 나온다면 Non T2 군 혹은 Low T2 군으로 분류한다. 

바이오마커로 환자를 분류할 경우 발생 가능한 문제를 예측할 수도 있다. 각 환자군에 대한 적합한 치료법과 치료제를 선택할 수 있는 유용한 지표인 셈이다. 아직 바이오마커가 다양하진 않지만 점차 많아질 것으로 예상한다."

▶환자가 앓고 있는 천식 표현형에 맞는 생물의약품 사용이 중요한 것 같다. 한국에는 듀피젠트를 비롯해 오말리주맙, 벤라리주맙, 메폴리주맙, 레슬리주맙 등 다섯 개 생물의약품이 출시되어 있는데 어떤 환자에게 쓸 수 있나

"5개 제제 모두 제2형 염증성 천식을 표적하지만 기전이 다르다. 그렇기에 제2형에 해당하는 표현형이 무엇인가를 정확리 아는 게 중요하다. 예를 들면, 알레르기성 천식에는 오말리주맙이 가장 먼저 개발돼 유일하게 허가를 받았기에 대부분 오말리주맙을 사용한다. 하지만 5개 제제 모두 알레르기성 천식에 유효하다고 보며, 알레르기성이 아니라고 한다면 오말리주맙은 적절한 치료제가 아니다. 

만약, 호산구성 천식이라고 한다면 오말리주맙을 제외한 벤라리주맙, 메폴리주맙, 레슬리주맙, 그리고 듀피젠트가 유효할 수 있다. 듀피젠트는 글로벌 임상을 통해 혈중 호산구 수치 개선을 확인했기 때문에 호산구성 천식에 유효하다. 이는 벤라리주맙, 메폴리주맙, 레슬리주맙에서도 동일하다."

▶GINA 가이드라인에서는 특히 증상 조절이 어려운 환자들을 대상으로 제2형 염증 반응을 확인하고 듀피젠트 사용을 권고하고 있다. 바이오마커를 통해 어떻게 제2형 염증성 천식을 진단하며 왜 중요한지 궁금하다

"제2형 염증성 천식은 전체 성인 천식 환자의 50~70%를 차지한다. 그래서 제2형 염증성 천식일 확률이 높아 증상 조절이 어려울 경우 염증 반응을 확인하도록 권고하는 것이다.  

앞서 말했듯 제2형 염증 반응을 확인할 수 있는 바이어마커로는 혈중이나 객담에 포함되어 있는 호산구(EOS) 수치, 그리고 호기산화질소(FeNO) 수치가 있다. 염증 반응이 있으면 해당 수치들이 높아진다. 이 외에도 혈중 면역글로불린E(IgE) 수치를 통해 제2형 염증성 천식에 속하는 알레르기성 천식을 확인할 수 있다. 경구용 코르티코스테로이드 의존성 천식도 마찬가지다. GINA 가이드라인에 따르면 해당 바이오마커 모두 제2형 염증과 연관있다.    

제2형 염증성 천식에 듀피젠트 사용을 권고하는 것은 해당 염증 반응을 일으키는 사이토카인을 표적하기 때문이다. 표적치료를 하기 위해선 무엇을 표적해야 하는지 명확히 알아야 한다. 제2형 염증은 인터루킨-4(IL-4), 인터루킨-5(IL-5), 그리고 인터루킨-13(IL-13)에 해당하는 사이토카인에 의해 발생한다. 듀피젠트는 IL-4와 IL-13을 동시에 표적하기 때문에 제2형 염증성 천식에 효과를 보인다.

듀피젠트가 보이는 다른 생물의약품과 차이점은 호산구성 천식을 포함한 제2형 염증성 천식에서도 적응증을 획득했다는 것이다. 임상 연구를 근거로 호기산화질소 수치를 개선시키거나 경구용 코르티코 스테로이드 의존도를 낮추는 것을 확인했다. 특히, 경구용 코르티코스테로이드 의존성 천식에서는 유일하게 적응증을 가지고 있다.

듀피젠트의 또 다른 장점은 단순히 기도 뿐만 아니라 다른 장기나 기관에서도 동일하게 작용한다는 점이다. 그렇기에 비용종 동반 만성 비부비동염이나 아토피피부염에도 효과가 있다. 만약 천식 환자가 이러한 질환을 동반할 경우 동반질환에서 치료 효과를 같이 기대해볼 수 있다."

▶미국에서는 가이드라인에 따라 중증 천식 환자들의 바이오마커를 확인하고 그에 맞는 생물의약품을 사용하는 것이 보편화되어 있나

"미국에서는 보편화된 일이다. 다만 생물의약품을 아무 환자한테나 처방할 수 있는 것은 아니다. 전문의가 환자에게 정말 필요한 상황인지를 판단해 적절한 절차를 거친다면 처방할 수 있는 환경이다. 생물의약품이 저렴한 치료제가 아니다. 민영보험사와 함께 우선 승인 과정을 통해 해당 환자의 혈중 호산구 수치나 호기산화질소 수치, 천식 악화 빈도 등을 확인해야 한다. 이러한 과정을 거쳐 보험 적용을 받으면 처방하게 된다."

▶생물의약품이 중증 천식 치료 환경에서 터닝포인트가 될 수 있나. 터닝포인트라고 한다면 앞서 말한 개인맞춤형 치료를 할 수 있는 환경이 되었기 때문인가

"그렇다. 중증 천식 치료 환경에서 생물의약품의 등장은 '터닝포인트'라 할 수 있다. 호흡기내과 시각에서 생물의약품은 중증 천식을 관해(remission) 상태에 이르게 할 수 있는 치료제라 보고 있는데 지금까지 천식 치료에서 없던 개념이기 때문에 의미가 있다. 

관해란 치료제를 복용한다면 천식이 악화되는 사례가 없고, 폐 기능이 개선돼 증상이 조절되면서 정상적인 생활을 할 수 있는 것을 의미한다. 이번 학술대회에서도 논의가 조금 이뤄지기도 했는데 생물의약품을 처방함으로써 일부 천식 환자에서 관해가 가능하다는 생각을 많이 하고 있다. 해당 제제를 사용하면서 폐 기능이 개선되고 악화 사례가 발생하지 않는 관해 상태에 들어가게 되면 환자의 삶의 질은 엄청나게 개선될 것이다. 물론, 생물의약품을 짧게 사용하다 치료를 중단해도 된다는 의미는 아니다.

실제로 내가 진료 보는 환자 중에는 생물의약품을 사용한 뒤 너무 좋아졌다며 껴안는 환자도 있었을 만큼 체감 효과가 좋다. 듀피젠트의 경우 폐 기능을 개선시키는 효과가 입증되었는데, 폐 기능을 측정할 수 있기 때문에 치료하는 입장에서도 생물의약품이 가져오는 객관적인 변화를 느낄 수 있다. 이 외에 입원 횟수나 응급실 방문 횟수 등이 줄어드는 것도 보인다. 이처럼 실제임상근거(Real World Evidence, RWE)라 불리는 임상 현장 데이터들이 축적되면서 생물의약품이 어떠한 유익성을 가져올 수 있는지 증명되고 있다."

▶실제 임상 현장에서 사용하면서 데이터가 축적되고 있다고 했다. 듀피젠트 글로벌 3상 임상인 QUEST/VENTURE 사후분석 연구에 참여했는데 관련 이야기를 자세하게 듣고 싶다

"듀피젠트 임상 뿐만 아니라 오말리주맙이나 항IL-5 제제 등 여러 임상에 참여했으며 실제 환자들에게 다양한 생물의약품을 처방하고 있다. 환자들에게 생물의약품을 처방할 땐 천식의 표현형과 함께 어떤 동반질환을 앓고 있는지를 확인한다. 

예를 들어 천식과 함께 아토피나 비부비동염을 동반하거나, 혹은 경구용 코르티코 스테로이드를 장기간 복용하고 있는 환자라면 고민할 것도 없이 듀피젠트를 처방한다. 만약 알레르기성 천식인데 혈중 호산구 수치나 호기산화질소 수치가 정상이라면 오말리주맙을 선택할 수 있다. 혈중 호산구 수치만 높은 경우라면 여러 제제를 고민하게 된다. 

치료제를 선택하는 과정에서 중요한 것은 환자와 함께 결정하는 것이다. 영어로는 '결정 공유 과정(shared decision making)'이라고도 하는데,  여러 상황에서 다양한 요인을 고려해 환자와 같이 논의하고 적합한 치료제를 처방하는 것이 매우 중요하다.

한국은 제한적인 상황에 놓여있다고 들었다. 여러 제제가 승인돼 있다면 당연히 여러 의학적 요소를 고려해 치료제를 선택할 수 있어야 한다. 어떤 이유로든 제한이 생긴다면 그다지 현명한 상황은 아니라는 생각이다."

▶말한 것처럼 한국은 진료 현장과 가이드라인 간 격차가 크다. 한국이 호흡기 질환 분야에서 세계적인 치료 수준을 가지고 있는데도 불구하고 유독 중증 천식에서만 더딘 변화를 보이고 있다는 얘기가 있다

"이번 학회에서 한국 전문의들과 논의한 바로 이런 환경이 마련돼 있지 않다고 들었다. 중증 천식 환자가 생물의약품을 사용하면 환자 인생에서 터닝포인트를 맞이할 수 있을 만큼 효과를 기대할 수 있다. 한국 실정상 선택의 여지가 거의 없다는 게 아쉽고 우려됐다.

가이드라인과 진료 현장의 차이는 모두가 경험하는 상황이다. 미국도 생물의약품이 승인된 이후 실제 임상현장에서 폭넓게 사용하기까지 어느 정도 시간이 걸렸다. 실제로 호흡기내과보다 면역학적 지식이 많은 알레르기 전문의들이 생물의약품을 먼저 사용했고, 시간이 지나면서 효과나 중요성을 이해하게 돼 더 많이 쓰이게 된 것이다. 대부분의 나라가 경험하는 학습 시기라고 본다.

중요한 점은 학습하게 됐을 때 바로 사용 가능한 환경이 마련돼 있어야 한다는 것이다. 의사 입장에서 생물의약품을 사용하는 것이 정말 필요하다고 생각했을 때 다른 제약에 의해 처방하지 못하는 경우, 즉 손발이 묶여버리는 것은 안타까운 상황이다. 의사가 바이오마커 측정을 통해 어떤 표현형인지 파악하고 어떤 생물의약품을 사용해야 하는지 판단이 섰을 때에는 치료제를 사용할 수 있는 환경이 필요하다. 한국은 이런 부분을 학습하는 시기라 생각한다. 제2형 염증성 천식이 무엇이고 왜 관리가 중요한지 결국 알게 되면 상황은 좋아질 것이다."

▶기존 치료제와 비교했을 때 생물의약품을 통해 누릴 수 있는 임상적 혹은 경제적 이점은 무엇인가?

"생물의약품을 처방할 때에는 기존 치료제를 중단하고 새롭게 처방하는 것이 아니다. 흡입기로도 증상 조절이 어렵거나, 폐기능이 개선되지 않을 경우 기존 치료제에 생물의약품을 추가해 치료를 이어가는 것이기에 기존 치료제와 명확히 비교할 수는 없다. 

하지만 생물의약품이 없다면 환자들은 증상 조절이 되지 않는 치료제를 계속 사용하면서도 악화가 지속되고 폐 기능도 나빠진다. 부작용이나 합병증 위험이 따르는 경구용 코르티코 스테로이드를 사용할 수밖에 없는 환경에 놓이게 된다.

굉장히 적은 비율일 수 있지만 생물의약품은 본인의 삶을 살려주는, 삶과 죽음을 가르는 계기가 될 수 있다. 환자를 살릴 수 있는 좋은 치료제가 있다면 그 치료제를 처방해야 한다는 인간성에 기대어 이야기하고 싶다. 생물의약품은 스테로이드 사용을 줄이거나 중단하면서도 치료할 수 있도록 만들어줬고, 지금까지 생물의약품 외에 어떠한 치료제도 스테로이드 사용을 중단하게 만든 경우는 없다.

경제 관점에서 봤을 때도 생물의약품이 가져오는 이점은 다양하다. 전체 천식에서 발생하는 대부분 사회경제적 비용은 중증 환자군에서 발생한다. 중증 천식 환자들은 조절되지 않는 증상이나 천식 악화로 입원해야 하거나 응급실을 방문하는 경우가 굉장히 많다. 부득이하게 스테로이드 제제를 복용하는 경우도 있는데, 이 경우 부작용과 합병증도 고려해야 한다.  

중증 천식이 잘 관리되지 않을 경우 발생하는 추가적인 의료 비용들이 있다. 생물의약품 자체 가격은 높을지라도 투약으로 인한 경제적 이익을 고려하길 바란다. 단순히 약가만 고려하지 말고 생물의약품을 비용보다 투자로 생각했으면 좋겠다. 

무엇보다 중증 환자들은 언제 어디서 발생할지 모르는 악화로 경제 활동도 제한적이며 소아 환자들은 학교 생활이 어려울 수 있다. 사회 전체적으로 봤을 때 꽤나 큰 비용이 든다. 그렇기에 중증 천식을 잘 관리하고 꾸준히, 제대로 악물 치료를 하는 것은 매우 중요하다.

다행인 것은 최근 생물의약품이 개발된 이후 관련 치료 환경을 반영하는 가이드라인들이 공개되면서 적어도 미국에서는 중증도에 따른 적절한 치료제를 처방할 수 있는 환경이 구축됐다는 것이다."

▶한국의 경구용 스테로이드 처방 실태를 보면 흡입기 대비 2배 높은 88.8%에 달한다. 이에 반해 생물의약품을 투여하고 있는 환자들은 20% 채 되지 않는다. 한국 치료 환경이 더 나은 방향으로 갈 수 있도록 도움이 되는 얘기를 한다면

"해당 수치를 듣고 굉장히 놀랐다. 환자들이 동반질환을 가진 경우가 많고 합병증 위험이 굉장히 크기 때문에 경구용 스테로이드 제제를 1년에 한두 사이클 정도만 복용하더라도 매일 사용하는 것만큼 나쁘다. 그렇기에 스테로이드를 쓸 수밖에 없는 상황으로 가는 것은 굉장히 안타까운 상황이라 생각한다. 

이러한 상황에 처한 이유로 여러 요인이 있겠지만, 생물의약품 자체에 대한 접근성이 떨어지는 것은 굉장히 큰 문제라고 생각한다. 미국은 환자단체 목소리가 굉장히 강력하다. 천식 또한 목소리를 크게 내는 단체 중 하나다. 한국에서도 환자단체나 의사단체 목소리가 크게 작용하길 바란다.

약가를 고려하지 않을 수 없지만 중증 천식으로 인한 장기적인 의료 비용을 모두 고려해야 하기에 단순히 약가만 가지고 이야기할 수 없다.

'이렇게 좋은 치료제가 있는데 왜 우리는 접근성이 떨어지는 환경에 놓여있는가?'와 같은 질문도 국가적으로 던져야 한다. 끊임없이 질문을 던지는 것이 중요하다. '다른 나라의 중증 천식 환자들은 받는 치료 혜택을 왜 우리는 누릴 수 없는지'에 대해 질문을 지속적으로 던져라. 그 과정에서 환자와 의사, 보건당국을 대상으로 교육이 이뤄져야 한다. 천식의 종류가 얼마나 다양한지, 그래서 다양한 생물의약품에 대한 급여가 이뤄져야 충분한 치료가 가능하다는 점을 충분히 전달해야 한다."