[명약만리] 중증 천식 '첫' 타이틀 가진 누칼라...스테로이드 중단 효과 빛나

[팜뉴스=김민건 기자] 국내 허가된 중증 천식 치료제 중 첫 번째 IL-5(인터루킨-5)억제 기전 약제는 누칼라(메폴리주맙)다. 누칼라는 올해 11월 중증 호산구성 천식 치료에 건강보험 급여를 받으면서 위험분담제(Risk Sharing Agreement, RSA)를 적용한 첫 사례를 남기기도 했다.

중증 천식은 기도 염증 발병 기전에 따라 호산구성과 알레르기성으로 구분한다. 호산구성 천식은 누칼라가 속한 IL-5 기전 억제가 한 축을 이루며, 알레르기성 천식에는 면역글로불린E 기전 등 치료제가 있다.

국내 전체 천식 환자의 5~10% 수준인 중증 천식은 일반 천식에 비해 장기간 스테로이드를 사용하는 환자가 많아 부작용 위험이 높고, 급성 악화 등 잦은 입원과 외래·응급실 방문으로 의료비 지출이 큰 고통이다.

그중에서도 누칼라가 효과를 발휘하는 호산구성 천식은 면역 체계를 조절하는 백혈구의 한 종류인 호산구 수치가 원인이다. 다른 기전으로 발생하는 천식 대비 증상이 악화할 확률이 높고 치료가 어렵다는 특징이 있다. 많은 환자가 폐 기능 저하를 겪으면서 일상 생활과 경제 활동에 어려움을 겪는다.

중증 천식을 치료하기 위한 여러 기전의 생물학적제제가 있지만 급여 적용을 받은 누칼라가 새로운 희망을 주고 있다. 앞으로 중증 천식 환자의 삶의 질이 얼마나 달라질지 모를 일이다.

▶중증 천식 패러다임을 바꾼 생물학적제제, IL-5 억제하는 누칼라

천식은 환자의 호산구가 혈액 마이크로리터당 150개 이상(≥150 cells/㎕)인 경우 '중증'으로 본다. 중증 천식 환자 중 최대 83.8%(1716명)가 높은 확률로 호산구성 표현형일 것으로 추정되는데, 이들은 평균 발병이 29.1년으로 비호산구성 환자들의 6.7년 보다 늦는 것으로 확인됐다.

또 기관지 확장제 투여 후 비교 결과에서도 1초간 호기량(FEV1) 비율이 호산구성 76.1% 비호산구성 89.3%로 더 많은 폐기능 저하를 보였다. FEV1은 사람이 1초간 내쉴 수 있는 최대 공기량을 측정하는 방법이다.

이 비율을 보는 이유는 기도가 좁아지고 염증이 생기면서 호흡이 어렵게 되는 천식 환자의 기도 폐쇄 등을 평가할 수 있어서다. 기관지 확장제나 경구 스테로이드 제제(Oral Corticosteroid, 이하 OCS)에 얼마나 잘 반응하는지도 알 수 있다.

해당 연구는 2021년 체스트(CHEST) 의학 저널에 실린 중증 천식에 대한 레지스트리 연구 분석을 통해 알려졌다.

그간 중증 천식은 치료를 받아도 증상 개선이 쉽지 않았다. 누칼라 같은 생물학적제제가 등장하면서 중증 천식 치료 패러다임이 바뀌기 시작했다. 경구 스테로이드 사용이 감소하고 중증 환자 증상이 완화되는 등 삶의 질이 개선되는 효과가 나타났다.

호산구성 천식을 치료하는 약물 중 누칼라를 주목하는 것은 IL-5에 직접 결합해서 호산구성 천식 염증 활성을 방해하는 기전이기 때문이다. 누칼라는 중증 혹은 치료 시작 전 12개월 이내에 혈중 호산구 300 cells/㎕ 이상이면 처방할 수 있다.

누칼라는 지난 2015년 미국FDA와 유럽EMA에서 최초로 IL-5를 억제하는 기전의 중증 호산구성 치료제로 허가됐다. 뒤이은 2016년 국내에서도 첫 IL-5 기전 치료제로 승인됐다. 전세계 중증 천식 협력 연구 28개국에서 급여를 받아 처방 중에 있다. 글로벌 IL-5 시장 점유율은 67%(2022년 기준)일 정도로 많은 사용이 이뤄지고 있다.

▶장시간 사용 부담 큰 스테로이드, 누칼라 처방 1년 후 80%↑ 중단

많은 중증 천식 환자들은 단계별 치료 끝에 결국 경구 스테로이드에 의존하게 되는데 장시간 사용하면 비만, 근력 약화, 당뇨, 골다공증, 고혈압 같은 각종 성인병에 시달릴 수 있다. 국내외 가이드라인에서 경구 스테로이드 대신 우선적으로 생물학적제제 사용을 권고하는 이유다.

2023년 대한결핵 및 호흡기학회는 천식 진료 지침은 증상이 조절되지 않는 경우 5단계로 나눴고, 표현형에 따른 생물학적제제를 고려하라고 했다. 2022년 세계천식기구(Global Initiative for Asthma guideline, GINA)도 각 약제 적합성에 따라 중증 천식의 추가 치료로 생물학적제제 투여를 권고했다.

특히 GINA는 글로벌 가이드라인을 개정하면서 "경구 스테로이드를 단기간 사용하더라도 수면 장애, 감염 위험 증가, 골절·혈전색전 등 위험이 증가한다"고 밝혔다.

생물학적제제 중에서도 누칼라는 풍부한 임상 데이터가 강점이며, 특히 스테로이드 중단 효과에서 뚜렷한 효과를 보였다.

먼저 누칼라는 국내 환자를 포함한 대규모 3상 임상과 장기 관찰 연구, 30건 이상의 실사용근거(RWE)를 확보하고 있다. 올해 4월 스페인에서 진행한 누칼라 리얼월드데이터의 REDES 논문 사후 분석이 발표됐는데 이를 통해 앞서 진행한 무작위대조시험(RCT) 임상에 못지 않거나 더 나은 결과를 확인했다.

REDES 연구에서 누칼라 치료 1년 후 임상적 관해를 달성한 중증 호산구성 천식 환자 비율을 평가한 결과, 누칼라를 신규 처방받은 318명 환자의 80% 이상이 스테로이드 복용을 완전히 중단하면서 연구에서 내세운 4가지 관해 기준 중 가장 높은 비율을 달성했다.

이 외에 연구에서 확인한 임상적 관해 기준은 ▲경구 코르티코 스테로이드 중단 ▲악화 감소 ▲천식 증상 개선 (asthma control test (ACT) score ≥20), ▲호흡 제한 개선(with or without post-bronchodilator forced expiratory volume in 1 second ≥80%) 등 총 4개 항목이었다.

누칼라를 1년간 사용한 환자들에서 임상적 관해의 3가지 기준을 충족한 비율은 기준치 2%에서 최대 37%까지 늘었고, 4가지 기준을 모두 충족한 환자도 3%에서 30%로 증가했다.

이 연구에 의미를 줄 수 있는 부분은 또 있다. '관해' 달성 개념을 적용했다는 점이다. 단순히 스테로이드 중단 같은 특정 지표만 본 것이 아니라 총 4개의 기준을 세워 실질적인 치료 효과가 있는지를 측정했다. 최근 임상 연구 경향인 한 가지 지표를 충족했는지를 보기 보다는 다양한 평가 변수를 종합적으로 판단했다는 점에서 치료 패러다임을 잘 반영한 임상이었다는 평가를 받은 것이다.

▶환자 삶의 질 개선으로 이어진 임상 효과, 추가 치료 옵션 자격 입증

누칼라는 전 세계 84개 센터에서 진행한 RWE 연구 'REALITI-A'에서 1년 투약 중간 분석에서 연간 중증 악화 정도를 71% 감소시켰다. 평균 경구 스테로이드 복용율 또한 75% 이상 주는 등 임상적 가치를 재차 확인시켰다. 중증 천식 치료에서 매우 중요한 임상 목표가 스테로이드 의존도를 낮추는 것이라는 점에서 높은 평가를 받을 수 있는 부분이다.