[팜뉴스=김민건 기자] '마일로탁(겜투주맙오조가마이신)'이 CD33 양성 급성골수성백혈병(acute myeloid leukemia, 이하 AML) 치료에서 완전 관해로 이르는 환경을 만들 수 있다는 기대감이 커지고 있다.

CD33 양성 AML 환자는 관해유도를 목적으로 하는 표준치료요법 시 약 30% 환자가 재발을 겪는다. 표준치료에 반응하지 않거나 재발인 경우 다른 치료 옵션을 찾아야 한다. 

제약·의료계는 그 해법으로 항체-약물결합체(Antibody Drug Conjugate, ADC)를  주목하고 있다. CD33 항원을 표적하는 ADC 제제를 사용했을 때 표준치료요법 대비 무사건생존기간(event-free survival, EFS)과 무재발생존기간(relapse-free survival, RFS)을 개선해 관해 유도실패 등 발생 위험을 감소시킨 치료제가 있기 때문이다.

현재 CD33 항원을 표적하는 기전의 ADC 제제로 허가된 의약품이 화이자제약이 개발한 마일로탁(겜투주맙오조가마이신)이다. 지난 10월 기준으로 국내에서 사용가능한 최초이자 유일한 ADC 제제다. 마일로탁은 AML 환자 90%에서 발현되는 CD33 항원을 쫓아 암세포 성장을 차단하고 사멸을 유도한다. 의료계에서 마일로탁에 기대감을 갖는 이유다.

24일 국내 CD33 양성 AML 치료 환경은 녹록하지 않다. 일선 의료 현장에서는 AML 표적치료 성공률을 높이기 위해선 우선적으로 환경을 조성해야 한다는 필요성을 제기하며 마일로탁을 긍정적으로 보고 있다.

AML 치료 환경 개선에는 현재 허가된 다양한 치료제를 활용한 전략이 최우선으로 꼽힌다. 이제환 서울아산병원 혈액내과 교수는 팜뉴스에 "마일로탁은 NCCN(2021), ESMO(2020) 가이드라인에서도 1차 관해유도요법 및 관해공고요법으로 권고하는 만큼 국내 AML 치료에 권장할 수 있다"고 말했다.

이 교수는 "무사건생존기간은 AML 치료에서 지향하는 결과인 지속적인 완전관해(durable CR)를 반영하는 중요한 지표이며, 마일로탁이 표준 관해유도요법(7+3요법) 대비 유의하게 높은 무사건생존기간을 보인 만큼 AML 환자의 치료 성공률을 높일 수 있는 치료 환경을 조성할 필요가 있다"고 강조했다.

▶AML 완치 첫 단계 '관해유도요법', 환자 90% 발현하는 CD33 항원 표적이 '열쇠'

한해 국내에서 발생하는 AML 환자는 약 1000여명 수준이다. AML은 혈액 내 비정상적인 종양세포인 미성숙백혈구가 과도하게 증가하고 정상 혈액(백혈구, 적혈구, 혈소판)이 감소함으로써 발생한다. 골수나 말초 혈액에 골수아세포가 20% 이상을 차지하는 상태로 골수아세포가 5% 미만인 완전관해(Complete Remission, CR)에 도달해야 조혈모세포이식 등 추가 치료를 통해 완치 가능성이 있다.

AML 증상은 다양하지만 통상 비정상 종양세포 증가로 인한 림프절 붓기, 간 또는 비장의 비대, 뼈 통증과 정상 골수기능 저하에 따른 어지러움, 숨찬 증세, 두통, 빈혈 등이 있다.

AML 치료의 첫 단계는 이같은 증상이 골수와 혈액에서 대부분 사라지도록 하는 7+3 표준치료 요법(시타라빈+안트라사이클린)을 통한 관해유도요법이다. 관해가 됐다면 공고요법 또는 조혈모세포이식을 포함한 관해 후 치료요법이 있다.

문제는 관해유도요법 표준치료 시 약 30% 환자에서 발생하는 무반응 또는 재발의 미충족 수요다. AML은 급성 림프모구성 백혈병(ALL)과 달리 표면 항원이 매우 이질적(heterogeneous)인데다 백혈병 모세포(Leukemic blasts) 또는 골수성 백혈병 줄기세포(myeloid leukemia-initiating cells)가 CD33 항원을 발현하는 특징이 있다. 

CD33은 최대 AML 환자 90%에서 발견되며 정상 조혈모세포에는 존재하지 않는다. CD33 항원을 표적할 수 있냐가 AML 관해의 열쇠인 셈이다.

항체는 표적 물질에 특이적으로 결합하는 단백질로 신체 면역세포가 외부 침임자에 대응하기 위해 만드는 다양한 방어 수단의 하나다. 암세포가 발현하는 특정 항원을 공격하도록 대량생산해 치료제로 만든 것이 '단일클론항체'다. 표적항체로도 부르며 암세포만 선택적으로 공격해 제거할 수 있다.

그러나, 표적항체 자체만으로는 암세포를 죽이기에 부족했다. 표적항체를 회피하는 내성 등이 문제였다. 제약사들은 해답을 표적항체와 항암화학약물의 결합에서 찾았다. 그간 항암화학약물은 암세포는 물론 정상세포도 죽임으로써 부작용이 컸다. 그러나 표적항체로 암세포만 찾고, 항암화학약물로 공격력을 높이는 '항체-약물중합체'로 항암치료 부작용은 줄이고 효과를 높일 수 있게 됐다.

항체-약물중합체로 가장 먼저 승인받은 약물이 지난 2000년 화이자가 개발한 마일로탁이다. 마일로탁은 CD33 항원을 표적하는 단클론항체에 세포독성약물인 칼리키아마이신(calicheamicin)을 붙여 AML 치료의 미충족 수요를 맞출 수 있는 조건을 갖췄다. 올해 10월 기준으로 AML 환자 90%에서 발현하는 CD33 항원을 타깃으로 하는 최초, 유일한 ADC 치료제다. 

▶마일로탁 추가 병용, 표준치료 대비 관해실패·재발·사망 등 위험 발생 40%↓

지난 수십 년간 CD33 양성 AML 표준치료는 시타라빈 투약(7일) 후 안트라사이클린을 투여(3일)하는 '7+3 항암화학(시타라빈+안트라사이클린) 요법'이었다. 여기에 마일로탁을 추가 병용함으로써 관해 유도실패, 재발, 사망 등 발생을 약 44% 감소시킬 수 있게 됐다. 

마일로탁이 7+3 항암화학요법 대비 무사건생존기간(EFS), 무재발생존기간(RFS) 등 평가지표에서 유의미한 연장 결과를 낸 것은 AML 치료에서 중요하다. 무사건생존기간은 AML 치료에서 재발, 사망, 관해 유도 실패 모두를 포함한 사건(Event)이 발생하지 않은 기간을 의미하는 주요 지표이기 때문이다.

더구나 마일로탁은 표준치료에서 약 30%가 발생하는 재발 위험을 감소 시켰다. 전체 생존기간 연장과 관련이 있는 미세잔존질환(MRD) 음성 지표도 표준치료 대비 더 높은 관해를 확인했다.

이같은 효능·효과를 확인한 핵심 임상은 새로 진단된 AML 환자 271명이 참여한 'ALFA-0701' 연구다. 278명이 참여한 후속 임상을 통해서도 1차 평가지표인 무사건생존기간(EFS)과 2차 평가지표인 무재발생존기간(RFS)의 유의미한 연장 혜택을 확인했다.

ALFA-0701 임상을 자세히 보면 무사건생존기간(EFS) 중앙값은 마일로탁과 7+3 항암화학요법(시타라빈+다우노루비신) 병용 투여군에서 17.3개월(95% CI 13.4-30.0)로, 7+3 항암화학요법(시타라빈+다우노루비신) 투여군의 9.5개월(95% CI 8.1-12.0)보다 유의한 연장을 확인할 수 있다. 

마일로탁과 7+3 항암화학요법 병용 투여군이 7+3항암화학요법 투여군 대비 관해 유도실패, 재발 및 사망 등 사건 위험을 약 44% 감소(HR 0.56; 95% CI 0.42-0.76; 2-sided, P=0.0002)시켰다.

무재발생존기간(RFS) 중앙값도 마일로탁과 7+3 항암화학요법 병용 투여군이 28.0개월(95% CI 16.3-NE), 7+3 항암화학요법 투여군이 11.4개월(95% CI 10.0-14.4)로 통계적으로 유의한 연장(HR 0.53; 95% CI 0.36-0.76; P=0.0006)을 확인했다. 마일로탁과 7+3 항암화학요법 병용 시 재발 위험이 7+3 항암화학요법 투여군 대비 47% 감소했다.

후속 연구 치료 종료시점에(end of treatment) 마일로탁과 7+3 항암화학요법 병용 투여군은 MRD 음성 비율이 91%였다. 7+3 항암화학요법 투여군의 61%(p=0.028, NPM1 mutation상태로 평가)보다 더 높은 관해율이었다.

이에 따라  국내에서는 지난 2021년 11월부터 새로 CD33 양성 AML로 진단된 경우 적응증을 허가받았다. NCCN 가이드라인(2021), ESMO 가이드라인(2020)에서 1차 관해유도요법과 관해공고요법으로 권고될 수 있었다. 앞서 미국 식품의약품국(FDA)은 2017년 9월 허가했으며 뒤이은 2018년 4월 유럽의약품청(EMA)이 승인한 바 있다.

NCCN 2022 가이드라인(Version 2)은 나이(60세 미만 성인 및 집중 치료(intensive therapy)가 가능한 60세 이상 환자 포함) 및 특정 유전자 변이 여부와 관계없이 세포유전학적 저위험도(favorable-risk)와 중등도 위험도(intermediate-risk) 환자에서 관해유도요법과 관해공고요법으로 권고하고 있다.