[팜뉴스=김민건 기자] "이제 1세대 치료제를 사용하고 내성이 발생하면 3세대 치료제를 쓰는 방식은 과거가 됐다. 3세대 표적치료제가 허가된 상황에서는 3세대 치료제를 먼저 써야 한다."

국립암센터 폐암센터에서 EGFR 변이 비소세포폐암 1차 표적치료제로 허가된 렉라자(레이저티닙)를 유한양행의 조기 공급 프로그램(Early Access Program·EAP)를 통해 사용 중인 안병철 혈액종양내과 교수의 얘기다.
 

안 교수는 EGFR 변이 2차 치료는 물론 EAP를 통한 1차 치료에서 적잖은 렉라자 처방 경험을 가지고 있다. 무엇보다 EAP를 통해 1차 치료를 시작한 환자에서 좋은 결과를 눈으로 확인했다. 4기 환자도 초기부터 3세대 치료제를 사용하면 좋은 결과를 낼 수 있다는 것을 직접 경험한 것이다.

그런 경험 때문일까. 안 교수는 최근 팜뉴스와 만난 자리에서 3세대 표적치료제의 EGFR변이 폐암 1차 치료에서 초기 빠른 항종양 반응을 유도한다면 희망을 잃지 않고 치료를 이어갈 수 있다는 기대감을 나타냈다.

렉라자는 국산 항암 신약 개발 성공의 첫 사례로 꼽히지만 글로벌 3상인 LASER301에서 임상적 의미가 있는 항종양 효과와 안전성을 보이며 세계적 위상을 가진 치료제로 거듭나고 있다.

LASER301 임상에는 한국인 데이터가 다수 포함돼 있다. 한국인 하위그룹 분석에서 무진행생존기간(PFS) 중앙값 20.8개월로 기존 1차 표준치료제인 이레사(게피티닙) 투여군의 9.6개월 대비 2배 이상 연장한 성과를 보였다. 

이러한 결과는 글로벌 환자군 이외에도 아시안, 그리고 한국인에서도 일관됐다. 예후가 좋지 않은 뇌전이, L858R 치환 변이에서도 개선된 데이터로 가치를 높였다. 안 교수가 기대감을 가지는 배경에는 RCT 데이터나 임상적 경험 모두 근거가 있는 것이다. 

지난 6월 렉라자가 국내 EGFR변이 1차 치료로 적응증을 확대한 이후 수많은 비소세포폐암 환자와 보호자들의 시선이 향하고 있다. 오는 23일에는 얀센 리브리반트(아미반타맙)와 병용 임상인 MARIPOSA 3상 연구 결과가 유럽종양내과학회 학술대회(ESMO 2023)에서 발표될 예정으로 더욱 주목받고 있다.

렉라자를 사용해온 안 교수는 폐암 1차 치료에서 효과를 어떻게 판단할까. 3세대 표적치료제 급여화 이후 치료 방향, 세계적 화두가 되고 있는 표적치료제와 다른 기전의 항암제 병용요법 등 많은 사람들이 궁금해 할 이야기를 나눴다.

또한 안 교수가 생각하는 렉라자 글로벌 3상 성공의 의미는 무엇인지, 앞으로 주목해야 할 임상 지표와 가치는 무엇인지 들을 수 있었다.

다음은 안 교수와 일문일답.

▶최근 싱가포르에서 열린 세계폐암학회 연례학술대회(WCLC 2023)에서 폐암 표적치료제 관련한 다양한 임상 결과가 발표됐다. 눈여겨본 임상이 있나.

"제일 눈 여겨볼만했던 것은 FLAURA2 임상 데이터다. 1차 치료에서 타그리소(오시머티닙)와 항암화학 병용요법 영향을 살핀 글로벌 3상은 거의 처음이었기 때문에 가장 화두였다. 이외에 IMpower151 임상도 주목받았다. 관련 주요 임상인 IMpower150 임상과 설계가 약간 다른 연구로, 표적치료제 사용 후 면역항암제와 혈관생성억제제 병용요법 영향을 살폈고 중국 환자가 다수 포함됐다. FLAURA2와 IMpower151 두 임상이 이번 WCLC 2023에서 가장 화두였다고 생각한다."

▶FLAURA2 임상이 왜 화두였나.

"1·2세대 표적치료제는 치료 1년 내 내성이 생겨 다음 약으로 넘어가야 한다. 비교적 최근 허가된 3세대 표적치료제 타그리소(오시머티닙)는 내성 발생까지 18~19개월 정도의 무진행 생존기간(Progression-Free Survival, PFS)을 보인다.

그리고 가장 최근에 허가된 또 다른 3세대 표적치료제 렉라자(레이저티닙)가 20개월 조금 넘는 PFS를 보였다. 이런 상황에서 PFS를 2년 이상 길게 연장할 수 있지 않을까 싶어 여러 가지 병용요법을 시도하고 있으며 선두 임상 주자가 FLAURA2였다. 그래서 어떤 결과가 나왔는지가 많은 이목을 끌었다고 본다. 현재 표적치료제와 항암화학 병용 외에도 표적치료제와 이중항체 표적치료제를 병용하는 MARIPOSA 임상도 진행하고 있다."

▶WCLC 2023에서 렉라자 글로벌 3상인 LASER301의 아시아인 하위그룹 분석 결과도 포스터 발표됐다. 렉라자 PFS가 글로벌이나 아시아인, 한국인에게서 일관되게 나왔는데 어떻게 해석해야 하나.

"LASER301 임상 결과에 따르면 렉라자는 글로벌 전체 환자에서 20.6개월, 아시아인에서도 20.6개월, 한국인만 따로 봤을 때도 20.8개월로 상당히 일관된 PFS 결과를 보였다. 특별한 독성도 없었다. 기존에는 상대적으로 효과에 차이가 있을 것으로 생각했던 아시아인에서도 일관된 결과를 보였다. 이러한 결과를 미뤄 봤을 때 기존 약제 못지않게 효과가 잘 나타나거나 인종에 관계없이 효과가 잘 나타난다고 표현할 수 있다."

▶실제 임상 현장에서는 어떤가. 렉라자 1, 2차 치료에 적잖은 처방 경험이 있다고 들었다.

"렉라자의 1차 치료제 확대 허가는 지난 6월 30일로, 허가 전까지 2차 치료에만 사용할 수 있었다. 렉라자 2차 치료 처방은 개인적으로 상당히 많은 경험이 있고 치료 결과를 모은 리얼월드 데이터(Real World Data, RWD) 논문을 발표하기도 했다. 물론 1차 치료도 허가 확대 이전부터 임상으로 처방한 경험이 있고 허가된 후에도 사용해오고 있다."

▶1차 치료에 처방 경험이 많은데, 진료 현장에서는 1차와 2차 치료에서 나타나는 임상적 개선 효과 등 차이를 체감하고 있나.

"2차 치료는 환자가 기존 치료제를 쓰다가 효과가 잘 안 들어서 다음 치료로 넘어온 상황이기 때문에 대부분 환자 컨디션이 안 좋다. 이미 치료제를 오래 쓴 상황이고 병도 나빠졌기 때문이다. 

반면, 1차 치료는 처음부터 병이 큰 분도 있지만 대게 첫 진단 시점이 4기라고 해도 초반에는 암이 크지 않다. 컨디션이 나쁘지 않은 상태에서 3세대 치료제를 투약하니깐 치료 효과가 좀더 드라마틱하게 느껴진다. 처음 종양이 작을 때 치료를 시작하면 완치 확률이 높다.

이제 1세대 치료제를 사용하고 내성이 발생하면 3세대 치료제를 쓰는 방식은 과거의 치료 방식이 됐다고 본다. 3세대 표적치료제가 허가된 상황에서는 3세대 치료제를 가장 앞단에 사용한다. 렉라자도 1차 치료제로 허가됐기 때문에 1차부터 사용해야 한다고 본다. 현재 진단되는 환자들은 웬만하면 3세대 표적치료제를 먼저 쓰고 있다."

▶렉라자 허가 적응증 확대 시점부터 1차 치료를 처방받은 환자라면 현재 2사이클 정도 됐을 것 같다. 

"임상 목적으로도 많이 처방해 봤는데 1차 치료 허가 이후에는 약 10명 정도 환자에게 처방하고 있다. 처방 3개월 정도 지나 처음 치료 결과를 검사한 환자가 몇 분 있다. 두 분 정도에서 치료 반응이 아주 좋았다. 특히 젊은 여성 환자 한 분은 폐에 흉수도 차 있고 전신에 전이됐는데 숨참 등 관련 증상이 모두 사라졌고, PET CT에서도 종양이 거의 사라져 보이는 놀라운 결과를 보였다. 나머지 대여섯 분 환자도 증상이 호전됐다고 평가하고 있다."

▶치료에 반응을 보였다는 게 중요 포인트인가.

"실제 치료 시 치료 반응을 보인다는 게 중요하다. 환자에 따라서 천천히 반응을 보이기도, 빠르게 보이기도 한다. 초반에 종양이 확 줄어드는 환자에서 치료 반응이 오래간다. 결국 반응을 보인다는 것은 환자에게 있어 치료제를 오래 쓸 수 있고, 해당 치료제에 자신감을 가지게 한다는 면에서 중요한 포인트다."

▶렉라자는 뇌전이 효과가 강점으로 알려져 있다. 실제 1차 치료 처방에서 뇌전이 환자에 썼을 때도 일관된 효과를 보였나.

"렉라자는 3세대 표적치료제로 뇌혈관장벽(Blood Brain Barrier, BBB) 투과도가 높아 뇌전이에 효과적이라는 특징이 있다. 최근 한 환자 사례가 있다. 뇌전이가 있어 건강 상태가 상당히 안 좋은 분이었다. 기존 1세대 치료제를 쓰고 2차에서 렉라자를 쓴 경우인데 눈에 띌 정도로 상태가 호전됐다. 이렇듯 2차로서는 효과가 검증됐다.

한국에서 개발한 렉라자가 국내에서는 어느 정도 검증됐지만, 글로벌하게 효능과 안전성이 있다고 하기 위해서는 3상 임상이 필수적이었다. LASER301 임상이 그 역할을 담당했고 뇌전이 환자를 포함해 1차에서 사용 경험을 다수 쌓았고, 좋은 반응을 보이며 연구 결과 성공했다. 지금도 뇌전이 환자들에게 1차 치료로 렉라자를 사용하고 있다. 대부분 두통이나 어지럼증이 개선됐다. 아직 MRI를 찍어보지 않은 환자도 있어 정확하진 않지만 좋아졌을 것으로 예상한다."

▶3상에 성공했다고 말했는데, 성공 기준은 무엇인가.

"모든 임상은 설계 시점부터 임상 성공 여부를 판단할 수 있는 평가지표를 설정하고 진행한다. 임상 도중 기준을 바꿔선 안 되기 때문이다. 임상 결과, 1차 평가지표(Primary Endpoint)를 충족하면 해당 임상은 성공했다고 볼 수 있다. LASER301의 1차 평가지표는 대조군인 1세대 표적치료제 이레사(게피티닙)보다 렉라자 PFS가 우월하다는 것을 보여주는 것이었고 이를 달성해 LASER301이 성공했다고 말한다."

▶항암제 임상 결과를 볼 때 어떤 지표를 가장 중요하게 봐야 할지, 그 이유는 무엇인가.

"항암제 효과가 잘 나타나는지 판단할 때 가장 우선 고려할 점은 치료제 효과가 언제까지 나타나는가다. 약효가 잘 나타나 종양이 줄어드는지가 치료에서 가장 중요한 평가 척도이기 때문에 대다수 항암제 임상의 1차 평가지표가 PFS다. 치료제 내성이 나올 때까지 기간이 기존 치료제보다 더 연장됐는가를 중요한 목표로 설정하며, 기존 치료제보다 신약의 PFS가 통계적으로 유의미하게 더 연장됐을 때 대부분 임상이 성공했다고 한다.

아울러 중요하게 보는 것은 전체 생존기간(Overall Survival, OS)이다. 환자의 종양 크기는 줄었지만 전체적인 치료 기간으로 봤을 때 오래 못 사는 경우가 있을 수 있다. 치료제 독성이 너무 강하거나, 처음에는 종양이 줄어도 다시금 증식할 수도 있다. 첫 진단부터 모든 치료 과정을 포함해 사망할 때까지를 OS라고 하며 중요한 평가지표가 된다. 다만 임상 결과를 처음 발표할 시점에는 환자 사망률이 적어 통상 OS 데이터가 나오지 않고 후속적으로 발표한다."

▶앞서 치료 반응과 PFS가 중요하다고 했다. 렉라자 단독요법 시 PFS가 20.6개월이다. 암종양 부담이 큰 환자 등 일부 선별이 필요한 경우를 제외한 대부분은 렉라자 단독요법으로도 충분하다고 볼 수 있나.

“그렇다. 기존 3세대 표적치료제에는 외국에서 개발된 타그리소가 유일했다. 렉라자 PFS는 이보다 조금 긴 20.6개월이다. 그러니 표적치료제 단독만으로도 PFS도, 치료 반응도 전반적인 효과 면에서 충분하다고 생각한다. 항암화학요법 말고 다른 치료제와도 병용 임상이 많이 진행되고 있다. 향후 나올 임상 결과에 따라 판도가 바뀔 것이라고 본다.

최근 발표된 표적치료제-항암화학 병용요법 임상에서 독성이 3배 이상 많아진 것으로 나왔다. 비슷한 생존기간을 기대하는 정도라면 굳이 항암화학요법을 먼저 해야 하는지, 표적치료제로도 효과가 충분히 유사하다는 이야기가 나올 수밖에 없다.

과연 표적치료제와 항암화학요법 병용이 3배나 많은 독성을 감당하면서 쓸만한 지에 대해 의료진 간 많은 논의도 있었다. 대체로 병용하지 않을 것 같다는 게 중론으로 보인다. 

최근 포럼에서도 이와 관련해 의견을 나눈 바 있었다. 암종양 부담이 아주 큰 환자나 L858R 변이처럼 단독요법에 효과가 상대적으로 잘 안 나타나는 환자만 선별적으로 사용하지 않겠냐는 의견이 있었다.

항암화학요법은 환자의 머리카락도 빠지고 잘 먹지도 못해 생활이 힘들어진다. 부작용이 없다는 장점으로 표적치료제를 사용하는데 이런 장점을 뒤로 하고 다시 더 오래 생존하지도 못하는 항암화학요법을 병용하는 게 맞는가에 대해선 추가 논의가 필요하다고 본다."

▶현재 1차 치료 단독요법 옵션으로 타그리소와 렉라자가 있다. 약제를 선택할 때 경제적 여건이나 환자의 임상 증상을 고려할 텐데 어떤 기준을 가지고 보나.

“두 치료제 중 어떤 치료제가 더 좋다는 것이 의학적으로 증명된 것은 하나도 없다. 특히 임상을 통해 두 약제의 효과나 안전성을 직접 비교해 본 바가 없기 때문에 특정 치료제가 더 좋다는 것은 절대 있을 수 없다. 다만 타그리소는 L858R 변이 하위군에서 효과가 미미했다. 따라서 L858R 변이가 있을 때는 렉라자를 조금 더 선호해 볼 수 있다. 이외 효과 면에서는 비슷하게 좋게 나온다.

렉라자는 현재 EAP를 통해 치료제를 무상 공급하고 있다. 렉라자는 현재 무료이다 보니 새로 치료를 시작하는 분들은 효과가 비슷하다면 대체로 선호할 것이다. 오히려 그래서 고민을 덜하게 되는 부분도 있을 것이다. 앞으로 동일하게 보험 급여가 된다면 L858R 변이 여부에 따라 차이가 조금 있겠지만 특별히 특정 약제를 선호하진 않을 것 같다."

▶3세대 치료제를 쓰고 나서 발생하는 새로운 내성을 많이 연구하는 것으로 안다. 3세대 치료제를 1차 치료에 사용한 뒤 내성이 생기면 다음 단계 치료법에 대해선 어떤 논의가 있나.

"전 세계적 화두다. 해외에서는 예전부터 3세대 치료제를 1차 치료에 사용해 왔기 때문에 관련 연구가 앞섰다. 한국은 최근까지도 1·2세대를 쓰고 3세대를 2차 치료에 사용하는 추세였다. 1·2세대를 쓰고 3세대 썼을 때 내성과 3세대를 처음부터 썼을 때 내성은 좀 다르다. 국내 연구 경향이 글로벌과 달랐는데 이제는 맞춰질 것이라 본다.

일부 환자는 1세대 쓰고 3세대 치료제 쓰면 더 오래가는 것 아니냐며 의문을 갖기도 한다. 그러나 렉라자의 경우 1차 치료 PFS가 20개월이기 때문에 1·2세대 쓰고 3세대를 쓰는 것보다 3세대부터 1차에 바로 쓰는 것이 비슷한 결과를 보일 수 있다. 치료제를 바꾸는 게 굉장히 힘들기 때문에 3세대 치료제를 먼저 쓰는 게 유리하다는 것도 정설이다. 

내성은 기전에 따라 맞춰 치료하는 임상이 많이 진행 중이다. 내성이 발생했을 때 조직검사나 피검사로 내성 유전자를 찾아 임상에 들어가거나 임상 유전자를 못 찾았을 경우에는 항체약물접합체가 최근 대세 약물로 받아들여지는 등 내성을 극복하려는 시도가 이어지고 있다."

▶렉라자와 타그리소 같은 3세대 치료제가 1차 치료에서 보험 급여를 받기 위해 준비하고 있다. 1차 치료 급여가 적용된다면 치료 환경이나 전략에 어떤 변화가 있을 것으로 보나.

"1차 치료에 보험 급여가 적용되지 않는 지금 상황에서도 1·2세대 치료제는 이미 거의 안 쓰고 있다. 대세를 바꾸는 것은 어쩔 수 없다. 누군가에게는 단순한 선택일 수 있지만, 환자에겐 죽고 사는 문제이기 때문에 과학적 연구를 통해 밝혀진 더 좋은 치료제를 써야 한다. 그렇기에 1차 치료에서 3세대 치료제가 이미 많이 쓰이고 있고 앞으로도 다 3세대로 넘어갈 것이다."

▶1차 치료에 먼저 3세대 치료제를 사용하면 후속 치료는 어떻게 해야 하나.

"외국은 타그리소 이후 사용할 후속 치료 옵션으로 항체약물접합체(Antibody-Drug Conjugate, ADC) 등 진행된 임상이 다수 있다. 현재 임상 중이기 때문에 따라서 약제들은 4~5년 뒤 타그리소 이후 표준 후속 치료로 자리 잡지 않을까 예상한다. 렉라자 사용 후에 쓰는 후속 치료 임상도 국내에서 많이 진행 중이다."

▶앞서 답변에서 항암화학요법 외에 다른 치료제와도 병용을 많이 하며 결과에 따라 치료 판도가 바뀔 것으로 예상했다. 오는 10월 20일부터 나흘간 스페인 마드리드에서 유럽암학회 연례학술대회(ESMO 2023)가 열리는데 병용요법 임상 결과가 화제일 것 같다.

"당연히 병용요법에 대한 관심이 높을 것이다. 이번 ESMO 2023에서 리브리반트(아미반타맙) 관련 임상이 3건 정도 발표되는 것으로 안다.

엑손20 삽입 변이 대상 리브리반트 1차 치료 영향을 평가한 임상, 타그리소 사용 후 내성이 발생한 환자 대상 리브리반트+항암화학 병용요법, 리브리반트+렉라자+항암화학 병용요법, 항암화학 단독요법을 비교하는 MARIPOSA2 임상이다. 

또 EGFR 변이 1차 치료에서 렉라자+리브리반트 병용요법, 렉라자 단독요법, 타그리소 단독요법을 비교하는 MARIPOSA1 임상 등이 모두 발표되는 것으로 알고 있다. 이 임상들의 결과에 따라 EGFR 변이 비소세포폐암 치료 판도가 바뀔 수도 있다."

▶렉라자-리브리반트 모두 신약인데,  병용 시 약가가 부담되지 않을까 싶다.

"현재로선 약가가 넘어야 할 산이다. 항암화학요법과 병용은 상대적으로 비용이 낮아 접근성이 높다. 반면 리브리반트는 신약이고 여러 암종에서적응증을 받을 가능성이 있어 비용을 낮추기 어려울 것이라 본다. 한국은 국가건강보험이 적용되기 때문에 급여 적용이 안 된 약제는 일반인이 느끼는 비용 부담이 클 수밖에 없다."

▶비소세포폐암 3세대 표적치료제의 1차 치료 급여화를 기다리고 있을 환자들에게 용기를 준다면. 

"종양내과 의사라면 누구나 환자에게 좋은 약을 부담되지 않는 가격에 제공하고 싶다. 앞으로 더 좋은 약이 많이 나올 것이다. 이제 폐암도 빨리 진단받아 효과적인 치료제를 쓸 수 있는 병원이나 전문의를 잘 찾아가 맞춤 치료를 할 수만 있다면 예전같이 1~2년 사는 병이 아니라 4~5년까지 생존을 연장할 수 있다는 것을 명심했으면 한다."