[팜뉴스=김민건 기자] 미만성 거대 B세포 림프종(Diffuse Large B Cell Lymphoma, DLBCL) 치료에 등장한 항체약물 접합체(ADC) 신약 폴라이비(폴라투주맙 베도틴)가 급여 확대 첫 관문인 중증(암)질환심의위원회에서 속도를 잃었다. 

DLBCL은 비호지킨 림프종의 하나로 신체를 보호하는 면역 B세포를 통제할 수 없는 수준으로 활성화 하는 악성 혈액암이다.

지난 7일 2024년 제1차 중증(암)질환심의위원회(이하 암질심)는 치료받은 적이 없는 DLBCL 성인 환자에게 리툭시맙, 시클로스파미드, 독소루비신 및 프레드니손/프레드니솔론(R-CHP) 병용 적응증에 급여 기준을 미설정했다.

진료 현장에서는 "DLBCL 첫 치료가 환자의 생사를 가른다'며 "유의한 개선 효과를 보인 폴라이비에 빠른 급여를 적용해야 한다"는 목소리가 나오고 있었다.

▶20년 만에 등장한 DLBCL 1차치료 신약

현재 폴라이비는 DLBCL 3차 치료에서 1차치료제로 급여 확대를 노리고 있다. 사람 신체는 외부 감염을 보호하는 면역 체계인 백혈구 'B세포'가 있다. 악성 종양인 DLBCL은 B세포가 통제할 수 없이 증식하도록 영향을 미친다. 

진행 속도가 매우 빠르며 공격적이기 때문에 단일 약제로 치료할 경우 재발 위험이 크다. 그렇기 때문에 작용 기전과 독성이 다른 약제를 병용하는 복합항암화학요법을 1차 표준치료로 사용해왔다.

그중 사이클로포스파마이드와 아드리아마이신, 빈크리스틴, 프레드니손에 맙테라(리툭시맙)을 병용하는 R-CHOP요법을 널리 쓴다.

문제는 R-CHOP 병용 시 환자 10명 중 4명은 초기 치료에 반응하지 않고, 반응을 보여도 재발한다는 점이다. R-CHOP 병용을 통한 1차치료에 재발, 불응한 경우 고용량 화학요법과 조혈모세포이식을 고려하지만 쉽지는 않다. 고령이나 환자 상태가 좋지 않은 경우 구제요법이나 조혈모세포이식이 더욱 어렵다.

결국 공격적인 DLBCL에서 환자의 기대여명은 6개월에 불과할 정도로 치료 차수가 늘어날수록 예후가 좋지 않고 의료 비용도 증가하는 상황이다.

지난 20년간 R-CHOP 병용 대비 유의한 생존혜택 개선을 보인 치료제는 없었지만 처음으로 1차치료에 성과를 입증한 것이 폴라이비다. '20년 만에 등장한 신약'이라는 별명이 붙은 이유다. 

▶R-CHOP과 비교에서 처음으로 개선점 보여

폴라이비는 기존 R-CHOP요법과 비교해 리툭시맙, 시클로스파미드, 독소루비신, 프레드니손 또는 프레드니솔론을 병용하는 R-CHP 병용 요법을 쓴다.

POLARIX 연구는 폴라이비+R-CHP 투여군(440명)과 R-CHOP 투여군(439명)으로 나눈 글로벌 3상이다. 이 연구를 통해 R-CHOP 대비 유의한 개선을 보였다. 

특히 DLBCL 치료 후 24개월 동안 질병이 진행되지 않거나 사망에 이르지 않는 PFS 24 지표도 개선됐다.해당 지표를 달성할 경우 5년 생존율은 94.4%지만 미도달 시 19%로 떨어진다. PFS 24를 달성한 폴라이비는 1차치료에서 3년 추적관찰을 통해 질병 또는 사망 악화 가능성을 24% 줄일 수 있었다.

이보다 앞선 2년 추적관찰에서도 무사건생존율(EFS) 75.6%로 R-CHOP의 69.4% 대비 사건이나 사망 위험을 25% 줄였다. 

독립중앙심사위원회(BICR)의 연구자 평가 최적반응률(BOR)은 95.9%로 R-CHOP의 94.1%와 비교해 26%의 개선 효과를 나타냈다. 무병생존율(DFS)은 83.7%대 78.2%였다.

결과적으로 폴라이비 병용은 림프종(82.3%), 피로(74.8%), 신체(42.2%) 등 다양한 증상을 개선했다. R-CHOP 요법은 순서대로 81.3%, 68.2%, 39.6%였다.

로슈는 "POLARIX 연구는 향후 10년간 폴라이비+R-CHP 병용이 R-CHOP 대비 2차 치료를 받는 환자를 27% 줄였다"며 "예후 개선과 전반적인 치료 부담을 크게 줄일 수 있음을 확인했다"고 설명했다.

▶CD79b 표적하는 첫 번째 ADC 신약 

폴라이비가 20년 만에 개선된 효과를 보일 수 있었던 데는 특유의 작용 기전이 있기 때문이다.

폴라이비는 CD79b를 표적하는 인간화 면역글로불린 G1 단클론항체(Humanized immunoglobulin G1 Monoclonal Antibody)와 유사분열 억제제(Monomethyl auristatin E, MMAE), MMAE를 항체 폴라투주맙에 결합시키는 효소 절단성 링커(Protease-deavable linker)로 구성된 ADC 약제다.

CD79b를 표적하는 첫 번째 ADC 신약으로 CD79b 타깃은 DLBCL 환자 95% 이상에서 나타나는 바이오마커다. 폴라이비는 이 타깃을 표적해 B세포를 찾아낸 다음, 단클론 항체에 있는 세포독성약물을 종양세포에 직접 전달한다.

즉, 폴라이비가 CD79b에 결합해 B세포 내부로 들어간 다음 리소좀 효소에 의해 링커를 절단하고 세포독성약물 MMAE를 방출한다. MMAE는 세포 내부 미세소관에 붙어 B세포 분열을 억제하고 악성 종양을 사멸할 수 있다.

한편, 암질심은 키트루다(펨브롤리주맙)가 제출한 다수 적응증에 대해서는 재논의를 결정했다. 급여확대 신청된 다수의 적응증을 대상으로 적응증별로 의학적 타당성, 진료상 필요성 등을 우선 검토하고, 입증된 적응증의 전체 재정에 대해 제약사의 재정분담(안)을 제출받아, 영향을 분석하여 급여기준 설정 여부에 대해 논의키로 했다는 설명이다.

해당 적응증은 ▲신장절제술 이후 재발 위험이 중등-고위험 또는 고위험이거나 신장 절제술 및 전이 병변 절제이후인 신세포암 환자의 수술 후 보조요법 (adjuvant) 치료로서 단독요법 

▲이전에 치료를 받은 후 진행하였고 만족스러운 대체 치료 옵션이 없는 고빈도-현미부수체 불안정성(MSI-H) 또는 불일치 복구 결함(dMMR)을 나타내며 수술이 불가능하거나 전이성인 자궁내막암 환자의 치료 

▲이전에 치료를 받은 후 진행하였고 만족스러운 대체 치료 옵션이 없는 고빈도-현미부수체 불안정성(MSI-H) 또는 불일치 복구 결함(dMMR)을 나타내며 수술이 불가능하거나 전이성인 난소암 환자의 치료 

▲이전에 치료를 받은 후 진행하였고 만족스러운 대체 치료 옵션이 없는 고빈도-현미부수체 불안정성(MSI-H) 또는 불일치 복구 결함(dMMR)을 나타내며 수술이 불가능하거나 전이성인 소장암 환자의 치료 

▲이전에 치료를 받은 후 진행하였고 만족스러운 대체 치료 옵션이 없는 고빈도-현미부수체 불안정성(MSI-H) 또는 불일치 복구 결함(dMMR)을 나타내며 수술이 불가능하거나 전이성인 췌장암 환자의 치료다.