[팜뉴스=김민건 기자] 20년 전에는 골수섬유증 치료제가 없었다. 환자들은 "아무것도 해줄 게 없다"는 말을 들어야 했다. 이제는 다르다. 지난 2013년 국내 허가 이후 골수섬유증 1차치료에 사용돼 온 자카비는 그간 처방 경험과 임상 연구를 통해 최소 2~3년의 생존기간 연장을 보여주고 있다. 여기에 새로 2차치료 약제까지 등장하면서 지속적인 치료를 가능케 하고 있다. 

혈액암 전문가인 이성은 가톨릭대학교 서울성모병원 혈액내과 교수는 "두려움을 극복하고 적극적으로 치료하면 증상을 개선할 수 있다"며 일상으로 복귀할 수 있다는 희망을 가져야 한다고 했다.

골수섬유증은 골수가 섬유 조직으로 차오르는 혈액암의 일종이다. 완치를 위한 유일한 치료법은 동종조혈모세포이식이다. 고령 환자가 많은 특성상 이식 자체가 어려운 경우가 많고 약물 치료도 제한적이다.

아직 완치를 목표로 하는 약물은 없다. 의료진은 어떻게 하면 더 효과적으로 치료 기간을 유지하며 삶의 질을 높일 수 있는지 찾고 있다. 골수섬유증의 다양한 증상을 조절하고 비장 비대를 억제함으로써 또 다른 신약이 등장할 때까지 관리할 수 있다면 약물 치료만으로 완치될 가능성을 가질 수 있다.

팜뉴스는 이성은 교수를 만났다. 현재 골수섬유증을 관리하기 위한 최적의 치료 요법은 무엇인지, 2차치료가 등장한 상황에서 1차치료의 중요성, 환자들이 왜 적극적으로 치료받아야 하는지 들었다. 이 교수는 "후속 치료 옵션이 없을 때보다 1차치료가 유리해졌다"며 골수섬유증 환자들이 희망을 가질 것을 거듭 강조했다.

다음은 이 교수와 일문일답.

▶골수섬유증은 쉽게 접하기 어려운 질환인 것 같다.

"환자들이 백혈병이나 림프종, 다발골수종 등 발병 빈도가 높은 질환은 혈액종양으로 알지만 골수증식종양이나 골수형성이상증후군은 접하기 쉽지 않기 때문인지 어려워한다. 골수증식종양의 대표적인 질환으로는 진성적혈구증가증, 본태성혈소판증가증, 골수섬유화증 등이 있다. 

상대적으로 발생 빈도가 낮은 골수섬유증은 희귀질환으로 볼 수 있다. 심평원이나 복지부 자료를 봤을 때 최근 3년간 국내에 약 1800명이 있는 것으로 추정된다.

조혈모세포의 암성 변화로 골수가 섬유화되면서 혈액을 만들어내는 장기, 즉 혈액 공장이 파괴되는 질환이 골수섬유증이다. 암 세포가 주변 세포에 염증성 물질을 전달하면서 골수를 섬유화시키고 파괴한다. 이로 인해 체중 감소나 발열·발한·뼈 통증 등 전신 증상이 나타나며 골수 환경이 나빠져 전반적인 세포 감소를 초래한다.

또한 간이나 비장 등 혈액 생성을 담당하지 않는 장기들의 종대를 형성한다. 일반적으로 비장은 8~10cm정도 되는 작은 장기지만 비장이 커지면서 다른 공간을 차지, 조기 포만감이나 복부 통증, 비장 경색 등이 나타날 수 있다."

▶골수섬유증 환자들은 질병 부담이 큰가.

"관찰만을 요하는 저위험군부터 적극적인 치료나 조혈모세포이식까지 필요한 고위험군까지 질환 스펙트럼(범위)이 넓고 병의 경과가 굉장히 길다. 저위험군 환자는 오랜 시간 심각한 증상 없이 경과만 관찰하기도 하지만, 중등도-중증인 경우 여러 증상이 심각하게 나타날 수 있다. 이러한 증상은 환자의 삶의 질과 밀접하게 연관된다. 일상생활이 가능하다 하더라도 중증도가 높은 질환을 만성적으로 가지고 있다는 것 자체로 굉장한 부담을 가진다."

▶골수섬유증은 어떻게 진단하나.

"골수 검사를 통해 최종적으로 진단할 수 있다. 발열이나 발한, 체중 감소, 통증과 같은 증상은 일반 혈액 검사를 한다. 국민건강검진에 일반 혈액 혈구검사가 포함돼 있지만 혈액학을 전공하지 않은 입장에서 진단하기 쉬운 질환은 아니며, 일반적인 정기검진에서 발견하지 못하는 경우도 있다. 

자동화된 장비로는 혈액에 분화되는 골수 세포들을 정확히 판독하기 어려울 수 있으며, 도말검사를 판독할 수 있는 의료진 판단이 필요하다. 이유 없이 발생하는 빈혈이나 골수 안에서만 있어야 하는 세포들이 말초 혈액에서 관찰되는 경우 혈액내과 전문의들이 진단을 한다. 말초혈액 도말검사에서 이상소견이 관찰되면 의료진들이 진단을 위해 골수 검사를 진행한다. 이상 소견이 있어 다음 단계 검사를 권고할 경우 환자들이 잘 따르는 게 중요하다. 심각한 증상이 나타나지 않아 간과하고 지내는 환자도 있다."

▶저위험군과 고위험군이 있다고 했다. 위험도를 분류하는 기준은 무엇인가.

"대표적인 분류법으로 국제예후점수시스템(International Prognostic Scoring System, IPSS)이 있다. 선행 연구에 따라 NCCN이나 유럽 가이드라인 등에서 위험군을 분류하는 기준이 있는데 핵심 예후 인자는 연령이나 백혈구 수, 말초 혈액 아세포 등이다. 그 외 요인에 수혈 요구량 등이 있다. 최근 골수섬유증과 관련해 분자학적, 유전학적 위험도가 알려졌다. 특정 유전자 변이를 동반한 환자는 예후가 좋지 않고 백혈병으로 진행하는 기간이 짧으며, 여러 요인을 종합해 4~5단계로 위험군을 분류한다."

▶위험도에 따라 분류하면 치료가 이뤄지는 것인가.

"골수섬유증 치료를 결정하는 첫 번째 기준은 환자가 가장 근본적인 치료법인 조혈모세포이식을 받을 수 있는지다. 그 이후 환자의 위험군, 연령 등을 고려해 치료 목표를 결정한다. 현재 환자 삶의 질을 위협하는 핵심 요소가 관련 증상이라면 이를 개선하기 위한 약제를 복용한다.

골수섬유증 약제를 쓰는 첫 번째 목표는 환자 증상을 개선하고 비장 비대를 줄여주는 것이다. 골수섬유증 환자들은 비장 비대가 조절되지 않을 경우 간경화 환자들과 같이 복수나 흉수가 차게 되고 여러 장기들이 손상될 수 있다. 증상 조절, 비장 비대 감소 등 효과는 전신성 염증을 낮춰주는 것으로 나타날 수 있다. 

복부 통증이나 조기 포만감, 피로와 같은 증상들을 포함한 환자 증상과 비장 비대 감소는 증상평가의 핵심적인 요소다. 전반적인 증상 개선 평가는 환자들이 자신의 증상을 0~10까지 스케일로 작성하며, 이미지 검사를 통해서도 비장 부피가 어느 정도 감소했는지 객관적으로 명확하게 평가할 수 있다. 

비장 비대 진행은 정의가 있기 때문에 촉진이나 이미지 검사를 통해 크기가 25% 이상 커지고 있다면 더 이상 약물 치료 효과가 없다고 볼 수 있으며, 근본적인 골수 환경 개선이나 백혈병으로 진행을 늦춰줄 수 있는지에 대해서는 추가 논의가 필요하다.

염증이나 비장 종대와 관련된 증상이 아닌 빈혈 단독으로 치료를 요한다면 이를 개선하기 위한 수혈 등 치료를 받게 된다. 이런 치료와 함께 환자의 위중도가 높고 완치를 위한 근본적 치료인 조혈모세포이식을 받아야 할지 의사결정이 필요하다. 결국 암질환은 환자의 생존기간을 길게 하는 것이 중요하기 때문에 생존율 연장에 유리한 전략을 선택한다."

▶약물 처방을 위한 치료 환경은 어떤가.

"골수섬유증은 치료 옵션이 매우 제한적이라는 문제가 있다. 1차치료에서 지난 2013년 허가된 자카비를 오래 사용하며 경험을 쌓았다. 골수섬유증은 클론성 세포들이 주변 환경에 미치는 염증성 변화가 중요한데 발병의 병리적 원인은 JAK/STAT 경로의 활성화다. 이를 차단하기 위한 JAK 차단제가 치료 전략 핵심을 이루며 자카비는 JAK/STAT 경로를 차단하는 약제다.

자카비 치료에 실패한 경우 인레빅(페드라티닙)이라는 약제가 있다. 이 외에 골수섬유증은 증상 조절이 중요하기 때문에 다나졸이나 스테로이드, 적혈구촉진인자 등 보조 약제를 사용한다. 완치를 목표로 자연 경과를 바꾸는 치료제는 아직 일부 개발 단계에 있는 상황이다. 

앞에서 설명한 것처럼 완치를 위한 치료법으로 조혈모세포이식을 시행하고 있으며, 조혈모세포이식이 필요한 환자군에서도 증상 조절이나 비장 비대가 심한 환자는 약물 치료가 필요하다."

▶치료를 결정하는 첫 번째 기준이 조혈모세포이식이며 근본적인 치료법이라고 했다. 발병 연령 대부분 60대 이상이 많은 질환 특성상 이식이 어려운 경우가 많지는 않나.

"조혈모세포이식에 있어 60세가 절대적인 기준은 아니다. 이식 가능 여부를 판단하기 위해 환자의 질환 위중도와 신체 상태, 동반 질환들을 함께 평가한다. 보통 이식 가능한 상한 연령을 70세 정도로 본다. 70세 이상 환자도 무조건 불가능한 것은 아니지만, 조혈모세포이식 이후의 리스크(위험)가 이득을 상회한다고 판단하면 이식할 수 없다.

조혈모세포이식이 가능한 환자라도 증상이 조절되지 않거나 비장 비대가 심한 경우 이식 수행에 어려움이 있다. 그렇기 때문에 증상 조절이나 비장 크기를 줄일 수 있도록 약물 치료를 진행한다. 이식에 적합한 공여자를 찾아야 하며 치료의 궁극적인 목표는 완치로 한다.

이식 불가능한 환자도 필요한 약물 치료를 진행한다. 환자가 견딜 수 없는 이상반응이 발생하거나 혈액학적 지표 변화, 약물 반응 소실 등을 살펴보며 최대한 약제를 사용하고 변경이 필요할 경우 다른 약물로 변경한다."

▶치료 옵션이 부족하기 때문에 1차치료제를 가급적 오래 사용하는 게 중요해 보인다. 실제 진료 현장에서는 어떻게 하고 있나.

"어떤 약제든 약을 쓰는 원리는 '해당 치료제 유효성이 남아있는가'이다. 치료 실패를 정의하는 것은 이상반응 발생이나 효과가 떨어지는 것이다. 여기에 의료진 노하우(경험)가 필요할 수도 있다. 이상반응이 발생하더라도 지지요법(Supportive care)을 함께 진행하며 치료를 이어가거나 중단해야 할 수도 있기 때문이다. 치료 효과는 용량과 관계성이 있다. 환자가 내원했을 때 주기적인 촉진이나 이미지 검사를 통해 용량 조절이 필요할 때 상태를 파악해 적절한 치료를 이어나가는 게 중요하다. 이를 다이나믹 평가라고 한다."

▶다이나믹 평가는 언제, 어떻게 하나.

"약물 투여 시점은 환자 상태가 변화하는 타이밍을 잡아야 한다. 초기에 약물 치료를 시작했던 환자들이 시간이 지난 후에도 유효성이 남아있는지, 의료진으로서 조치를 취할 수 있는 부분이 있을지를 봐야 한다. 환자 본인이 증상을 간과하다가 (치료가)늦어지는 환자들이 많다. 

또 진단받은 환자 중에 비교적 저위험군이더라도 병의 경과에 따라 증상이 나타날 수 있는데 숨기는 경우가 있다. 치료받지 않다가 시기를 놓쳐서 증상이 심각해진 다음 다시 내원하기도 한다. 약을 먹는 것을 생명을 위협하는 중증 질환으로 간다고 생각하는 부정 단계인 것이다. 증상이나 비장 비대 등은 갑자기 악화하는 경우도 있기 때문에 의료진들은 정확한 진단을 위해 환자의 적절한 증상 평가를 지속적으로 할 필요가 있다."

▶오랜 기간 자카비를 사용해왔는데, 투여 용량에 비례해 치료 효과나 부작용은 어떤가.

"자카비를 높은 용량으로 사용한 환자에서 비장 크기가 35% 이상 줄어드는 효과를 기대할 수 있었다. 다만 용량은 환자에서 발생한 이상반응이나 혈소판 수의 변화에 맞춰 조절해야 한다.

자카비의 표준화된 최적 용량은 20mg이며 환자의 혈소판 수치에 따라 결정한다. 시작 용량은 혈소판 수가 200,000/mm3초과인 환자에서는 20mg BID(1일 2회 복용)이며, 100,000∼200,000/mm3인 경우 15mg BID, 50,000∼100,000/mm3인 경우 10mg BID을 처방한다. 임상 연구에서는 혈소판 수를 기준으로 용량 조절이 이루어졌다. 또한 독성도 등급을 설정한 후 용량을 조절해야 한다.

특히 최근에는 초기 발생하는 빈혈로는 용량 조절을 하지 말자는 게 전문가들 의견이다. 빈혈이 나타났을 때 지지요법을 함께 수행하며 치료를 이어나갈 수 있는데 이로 인해 감량할 경우 최적 용량을 처방하지 못하는 경우가 발생할 수 있기 때문이다.

또한 혈소판 수가 잘 유지되고 있음에도 불구하고 너무 적은 용량으로 투여되는 경우도 있을 수 있다. 이러한 이유들로 실제 진료 현장에서 기대만큼 반응이 나타나지 않을 수 있다. 이상 반응 등 문제가 나타났을 때 용량을 줄였다가 해당 문제가 해결된 후 다시 용량을 올리는 시도를 할 수 있다. 시도 여부는 의료진에 따라 달라진다."

▶증상이 나타났을 때 약물 이상반응인지 질환 악화로 인한 것인지 구분하는 기준이 있나.

"증상 하나만으로는 완벽히 구분하기 쉽지 않은 경우가 있는데 가장 어려운 부분 중 하나가 빈혈이다. 자카비 처방 초기 6개월 이내에는 빈혈이 심해지는 경우가 있다. 이런 경우 증상이 악화됐다고 판단하기보다는 자카비 처방 초기에 나타날 수 있는 빈혈일 가능성을 생각하고 보조치료를 함께 시행해야 한다.

그래서 자카비 치료를 6개월 이상 지속하려는 노력이 필요하다고 생각한다. 안정적으로 1년 이상 치료받던 환자에서 갑자기 빈혈이 심각해진다면 약물로 인한 이상반응보다는 질환 진행 가능성이 있다. 질환이 진행할 때 비장 비대와 같은 다른 증상도 함께 나타난다. 

치료 중 임상적 이득이 있는지나 질병이 진행되고 있다는 것에 대한 기준은 비교적 컨센서스(공감대)가 형성된 상황이다. 여러 가이드라인에서 1차치료 옵션으로 자카비를 권고하고 있다. 자카비에 대한 불내약성이나 저항성을 보이는 것에 대한 기준도 있긴 하지만 정답이라고 정해져 있지 않다.

특히 2차 약제들의 임상 연구는 자카비에 불내약성이나 저항성을 보이는 환자를 대상으로 진행하는데 그 기준이 연구마다 상이하며 실제 진료 현장에서도 의사마다 차이가 있다."

▶증상이 악화한 환자에게 자카비를 재투여했을 때 전체생존기간을 1.7배 연장했다는 데이터가 있다. 임상 데이터를 어떻게 이해해야 할지 많이들 궁금해하는데 실제 어떤 의미가 있나.

"자카비의 치료 효용성이 남아있을 것이라고 예상되는 환자에게 재투여 해볼 수 있다는 점이다. 해석에는 주의가 필요하다. 임상연구에서는 어떤 약물이든 이상반응이 나타나면 투여를 중단한 이후 재투여할 수 있을지 등 이상반응 개선이나 독성 등급 하락 같은 명확한 기준이 있다. 

하지만 실제 진료 현장에서는 그렇지 않을 수 있다. 불내약성이나 증상이 나타났을 때 약물이 최종적으로 효과가 없는 단계가 확실한 것이 아닌, 판단을 유보해야 하는 환자들이 상당히 있는 것이다. 이상반응이나 기타 증상이 나타났을 때 이를 개선하기 위한 시간이 필요한 경우도 있기 때문에 약물을 영구적으로 중단하지 않고 상태를 살펴야 한다.

즉, 1차치료를 중단해야 하는 상황이 생겼을 때 2차치료로 넘어갈지 아니면 1차 치료제를 다시 사용할지 고민이 필요하다. 만약 1차 치료제 효용성이 적었던 이유가 용량 감량으로 인한 것이라면, 상황이 개선된 후 증량을 통해 다시 사용해볼 수도 있다. 다른 약물을 사용하거나 임상 연구에서처럼  다른 약제와 함께 처방해볼 수도 있다."

▶치료 옵션이 부족한 상황에서 오랜 시간 1차치료에 자카비를 사용했는데 이제 2차치료 옵션도 등장했다. 1차치료에서 자카비 효과를 볼 수 있는 기간을 어느 정도로 보나.

"선행 연구들을 통해 알려져 있다. 이식군인지 비이식군인지에 따라 달라질 수 있지만 평균적으로 2~3년 정도는 치료를 이어나갈 것이라고 생각한다. COMFORT-l, ll 연구는 비이식군이 대상이었으나 많은 연구를 통해 이식군 환자에서도 이식 전 자카비와 같은 JAK 경로 차단제 유효성이 알려져 있다.

이제는 실제 진료 현장에서 자카비를 처방한 경험이 쌓여 있기 때문에 이상반응도 예상할 수 있고, 지지요법을 함께 사용하거나 적절한 반응을 보이는 환자에서 용량 증량을 고려해 볼 수 있다. 후속 치료 옵션이 없다고 생각했을 때는 오히려 용량 최적화 등에 대한 관심도가 낮을 수 있다. 오히려 사용할 수 있는 약제가 생길수록 1차 약제 입장에서는 유리한 측면이 있다고 생각한다."

▶치료를 잘 받을 수 있도록, 그리고 치료 최적화를 위해 어떻게 하는 것이 좋을지 얘기한다면.

"만성 혈액암은 환자들이 처음 진단받은 이후 받아들이는 게 굉장히 어렵다는 것을 잘 알고 있다. 하지만 그런 두려움을 잘 극복하고 적극적인 치료를 통해 여러 어려움을 유발하는 증상들을 개선, 일상으로 복귀가 가능하다는 희망을 가졌으면 좋겠다. 

또한 비이식군에서도 얼마든지 생존기간 연장 효과를 얻을 수 있고, 이식을 필요로 하는 환자들은 그 시기가 언제가 됐든 자신이 완치를 목표로 할 수 있는 질환이라는 것을 기억했으면 좋겠다. 

치료 최적화에 대해 이야기 하자면 결국 관심이라고 생각한다. 우선 골수섬유증 진단이 정확히 돼야 하며 초기 환자는 시기적절하게 약물 치료를 시작해야 한다. 환자 증상이 진행되는 것을 간과해서는 안된다. 이러한 이유들로 앞서 말한 다이나믹 평가가 중요한 것이다.

실제 사례를 소개하면 2000년대 초반에 골수섬유증 초기 단계로 진단받은 환자가 의사로부터 "이 병은 아무것도 해줄 수 있는 것이 없는 병이다"는 말을 듣고 아예 병원을 다니지 않았다. 아무 치료도 받지 않은 채 고위험군으로 진행되고 비장 비대도 심각해진 상태로 거의 10년만에 병원을 다시 찾았다.

이때 자카비란 약이 있으니 비장크기 개선과 증상 조절을 위해 써보자고 했었다. 당시 진료 현장에서도 두려움이 있었는데 실제 자카비를 처방 후 크게 개선되는 것을 확인했다.

나는 골수섬유증을 중점적으로 보고 있지만 여러 질환을 보는 의료진 입장에서는 환자들이 방문할 때마다 증상이나 비장 비대를 다각적인 측면에서 평가하기 쉽지 않다. 3개월에 한 번 정도는 이러한 평가를 하도록 권고하고 있다. 적절한 시기에 관심을 갖고 꾸준히 반응평가를 하며 용량 감량과 증량을 고려해 치료해 나가는 것이 필요하지 않을까 생각한다."