[팜뉴스=김민건 기자] 아스트라제네카와 다이이찌산쿄가 HER2 저발현 치료를 위해 새로운 항체약물접합체(ADC)를 개발 중이다. 기존에 내놓은 ADC 신약 엔허투(트라스투주맙데룩스테칸)의 뒤를 이어 유방암 치료에서 사용될 가능성이 높다.

25일 아스트라제네카와 다이이찌산쿄는 TROP-2 단백질 표적 기전으로 DXd 약물을 결합한 ADC 치료제 다토포타맙 데룩스테칸을 개발 중이다.

다토포타맙 데룩스테칸은 다이이찌산쿄의 핵심 ADC 파이프라인 5개 중 하나인 DXd ADC 특허 기술을 사용했다. TROP-2 IgG1를 표적하는 단클론 항체 다토포타맙과 토포아이소머라제 I 억제제로 세포독성 약물인 Dxd(엑사테칸 유도체)를  테트라펩타이드 기반 절단 링커와 서로 연결한 구조다.

아스트라제네카와 다이이찌산쿄는 새로운 신약의 글로벌 허가를 계획 중으로 국내에서도 7개 연구 기관이 3상에 참여 중이다. 두 회사에 따르면 최근 발표된 다토포타맙 데룩스테칸의 첫 번째 3상 결과는 통계적으로 유의미하고, 임상적으로 의미 있는 생존기간 연장 개선을 나타냈다.  

해당 연구는 TROPION-Breast01로 앞서 한두 차례 전신 항암화학요법을 받은 수술 불가한 전이성 유방암 환자 733명을 대상으로 진행 중이다. 호르몬 수용체(HR) 또는 음성인HER2 저발현 또는 HER2 음성(IHC 0, IHC 1+ or IHC 2+/ISH-)인 전이성 유방암 환자에서 항암화학요법 대비 생존 혜택 성과를 확인했다.

디자인은 기존 화학요법(에리불린, 카페시타빈, 비노렐빈, 젬시타빈)과 비교했으며 주요 평가변수로 설정한 지표는 독립중앙검토(BICR)로 평가한 전체생존기간(OP)과 무진행생존기간(PFS)이었다. 이중 무진행생존기간 개선을 입증했다. 

환자들은 항암화학요법 사용 횟수, CDK4/6억제제 사용 여부, 미국이나 캐나다, 유럽 등 참여 지역별로 나뉘어 분석된다. 특이적인 부작용 발생을 보면 간질성 폐 질한 발생이 낮았다. 앞서 진행된 유방암 연구와 크게 다른 이상반응이 생기지는 않았다.

전체생존기간도 개선이 관찰되긴 했지만 중간 분석 단계인 현 시점에서는 데이터가 성숙되지 않았다는 판단이다. 정확한 전체생존기간 판단을 위한 임상이 계속된다. 자세한 연구 결과는 향후 학술대회에서 발표될 예정이다.

다토포타맙 데룩스테칸이 전이성 HER2 유방암에서 적응증을 받을 수 있다면 치료 옵션이 부족한 현 상황에서 새로운 표준 치료 요법 가능성을 제시할 수 있다. 현재 개발 중인 유방암 혁신신약 핵심 적응증은 절제 불가한 전이성 HER2 저발현 유방암이기 때문이다.

HER2 저발현은 HER2가 있지만 양성으로 판단하기에 불충분한 경우를 말한다. 미국에서는 연간 28만명의 유방암 환자가 발생한다. 이중 80%가 HER2 음성으로 진단된다. HER2 저발현 환자도 음성으로 분류된다.

유방암은 여성 호르몬 에스트로겐(ER)에 의해 암세포가 성장하면서 발생한다. 타목시펜 같은 항호르몬 치료를 하지만 이 외에도 HER2 같은 암세포 성장 인자가 있다. HER2는 세포가 정상 분열하는데 관여하는 유전자다. 과발현될 경우 암세포가 더 빨리 증식한다. 해당 경로를 표적하는 것이 HER2 표적치료제다.

HR 양성이면서 HER2 저발현, HER2 음성은 전이성인 경우 초기 표준치료법으로 사용하는 항호르몬 치료에서 내성 발생 가능성이 높다. 내분비요법 이후 표적치료에서도 효과가 없어 추가 치료 옵션이 필요하다.

한편, 아스트라제네카와 다이이찌산쿄는 다토포토맙 데룩스테칸이 새로운 ADC 표적치료제로써 여러 변이 요인을 가진 유방암 치료에서 효과를 발휘하길 기대하고 있다. 

특히 삼중음성유방암에서 2개의 추가적인 3상을 진행하고 있다. 이중 TROPION-Breast02는 면역항암제 발현 인자가 없는 환자가 대상이다. 이전에 치료받지 않은 국소 재발 또는 수술 불가한 전이성 삼중음성 유방암 환자로 항 PD-L1 치료 대상이 아닌 경우 항암화학요법과 효능·효과를 비교한다. 

TROPION-Breast03 3상은 수술 전 선행 항암화학요법 후 잔여 암세포를 가진 삼중음성 유방암 1~3기가 대상으로 면역항암제 임핀지(더발루맙)와 병용하거나 병용하지 않은 환자를 대상으로 치료법을 비교 평가하는 연구다.

올해 5월 동일한 TROP-2 표적 기전으로 국내 허가를 받은 길리어드 트로델비(사시투주맙 고비테칸)와 경쟁이 예상되는 대목이다. 트로델비는 국내에서 삼중음성 유방암(TNBC) 적응증을 가지고 있으며 HER2 유방암 저발현 적응증 획득도 목표에 놓고 있다.