[팜뉴스=김민건 기자] 작년 12월, 거대세포바이러스(Cytomegalovirus, CMV) 치료제 리브텐시티(마리바비르)가 국내 허가를 받았다. 항암 신약같이 떠들썩한 등장은 아니었지만, 존재 자체만으로 빛나는 소중한 치료제의 등장이었다.

이동건 가톨릭대학교 서울성모병원 감염내과 교수는 리브텐시티가 본격적으로 처방될 경우 "혈압약이나 항생제처럼 외래 치료를 하며 약제만 바꿔서 사용할 수 있을 것"이라며 "입원하지 않고 외래 치료를 할 수 있다는 것만으로 충분히 만족할 것이다"고 말했다.

CMV는 전세계 성인의 60% 이상이 일생에 한 번은 감염되는 헤르페스 바이러스과 일종으로, 조혈모세포(HSCT) 이식 후 면역억제제를 사용한 환자에서 발생하는 대표적인 질환이다. CMV는 다른 헤르페스 바이러스와 마찬가지로 감염 초기 잠복해 무증상 상태로 있지만 면역력이 약해진 순간을 노린다. 

그 위험성은 조혈모세포 이식 환자의 30~70%가 CMV 바이러스 혈증을 경험할 정도다. 조혈모세포 이식 환자에서 CMV 질환은 폐렴, 간염, 위장염, 망막염, 뇌염 등 다기관 질환을 유발하며, 특히나 폐렴은 사망률이 60%에 이를 정도다.

면역저하자에게 생긴 CMV는 치명적이기에 일반적으로 '선제적 치료'를 해왔다. 이 치료는  간시클로버, 발간시클로버, 포스카네트, 시도포비어를 사용하는 것으로 모두 주사제로 입원 치료가 필수적이었다. 또한 기전상 작용이 비슷해 한 약제에 내성이 생기면 다른 치료제에도 반응하지 않을 확률이 크다. 

부작용 문제도 있다. 기존 CMV 치료제는 효과만큼 독성이 강하다. 골수와 신장 기능에 악영향을 주게 되며 면역억제제 복용 시 신장에 더욱 부담을 주게 된다.

특히 고위험 조혈모세포 이식 환자에서 기존 치료제에 불응하거나 내성이 있는 경우 높은 이환율과 사망률을 초래할 수 있다. 이러한 문제로 CMV 1차 이후 2차 치료를 이끌어 갈 약제가 진료 현장의 고민이었다. 

하지만 리브텐시티가 등장하면서 2차 치료에 희망을 가질 수 있게 됐다. 리브텐시티는 기존 약제 대비 부작용이 거의 없는 데다, 이들 치료제에 내성이 생겼을 경우 대안을 제시할 수 있다. 기전적으로 4가지 약제와 달리 바이러스가 세포 내에서 밖으로 나올 때 억제하기 때문에 1차 치료 내성에 사용할 수 있는 것이다.

이 교수는 "기존 약제를 쓰다가 반응이 없으면 병이 진행됐고 결국 사망에 이르렀다. 기존 4가지 CMV 약제에 효과가 없는 환자들에게 리브텐시티는 새로운 무기다. 그간 진료 현장의 고민이었던 가려운 데를 긁어줄 수 있다고 생각한다"고 말했다. 이어 "현대의학은 정해진 정답이 없다. 시행착오(Error and trial)를 통해 더 나은 답을 찾아가는 것"이라고 말했다.

리브텐시티는 지난 8월 1일부터 국내 본격 출시됐다. 임상 현장에서는 CMV 질환 치료에 어떤 답을 찾아갈 수 있을까. 이 교수와 인터뷰를 통해 사전 답안을 들을 수 있었다.

▶CMV는 어떤 바이러스인가요.

"거대세포바이러스(Cytomegalovirus, CMV)는 외부에서 침입하는 아스페르길루스와 달리 사람의 몸 안에 정상적으로 존재하는 바이러스로, 한국인은 태어난 후 1년 안에 CMV 바이러스가 몸으로 들어와 항체가 생겨 8명 중 7명 정도가 보유하고 있다. 미국은 성인 60~70% 정도가 항체 양성인데 반해 우리나라는 95~97%에 달한다. 음식을 같이 공유하는 문화로 인해 외국보다 CMV 항체 보유 비율이 더 높은 편이다. 

흔히 항체 양성이면 예방이 된다고 오해하는데 바이러스가 죽지 않고 사람 몸에서 같이 살아가게 된다. 건강한 몸은 바이러스가 동면한 상태로 같이 살아가지만, 가끔 감염을 일으킨다. 대표적으로 조혈모세포 이식 후 면역억제제를 써서 면역력이 떨어지면 몸에 잠복해 있던 CMV가 재활성화된다. 망막염, 폐렴, 장염 등 각각의 장기에서 병을 일으키고 특히 폐렴은 사망률이 60%에 달할 정도로 매우 심각하다."

▶그렇다면 CMV는 본인이 조심한다고 해서 예방할 수 있는 병이 아닌가요.

"CMV는 외부 감염이 아니라 환자 본인의 몸에 있는 바이러스에 의해 발생하는 것이기 때문이다. 건강한 사람은 CMV가 몸에 있어도 질환이 생기지 않지만 조혈모세포이식 환자들은 면역력이 떨어져서 몸에 있던 세균이나 바이러스가 공격하는 것이다."

▶CMV 진단 과정이 궁금하네요.

"병원마다 기준에 차이가 있다. 본원에 입원한 환자는 일주일에 1~2번 정도, 외래환자는 1~2주일에 1번 정도 피검사를 통해 CMV DNA 수치를 검사하며 CMV 발생 위험이 높은 고위험군과 저위험군으로 나누어 관리한다. 고위험군은 유전자 반일치 환자, 제대혈이식 환자 혹은 이식 전에 매우 강한 항암치료를 받은 환자들을 의미하고 이 외 환자군은 저위험군으로 분류한다.

CMV 바이러스 수치는 IU/mL 단위를 사용한다. 고위험군은 이식 후 100일까지 수치가 500 IU/mL이 넘어가면 치료를 시작하고, 저위험군은 1000 IU/mL부터 치료를 시작한다. 100일 이후부터는 둘 다 1000 IU/mL까지 경과를 지켜보다가 그 이상 수치가 넘어가면 약을 사용한다."

▶CMV DNA 수치가 높아진 환자에서 약을 사용하지 않거나, 사용이 지연되면 사망하게 되는 것인가요.

"CMV DNA 수치가 높아지면 CMV 질환이 발생하기 때문에 대리표지자(Surrogate marker) 모니터링을 통해 질환 위험성을 관리하는 것이다. CMV DNA 수치가 높아지게 되면 CT를 찍어 폐렴 발생 여부를 확인하고, 설사 증상이 있으면 장 내시경으로 조직검사를 진행하는 등 CMV 진단을 위한 다양한 검사를 병행하며 치료를 한다.

이때 사용하는 대리표지자 수치는 병원이나 의사마다 각기 다르다. '임상적으로 의미 있는 거대세포바이러스 감염(Clinically Significant CMV infection, CS-CMVi)' 예방을 위해 바이오마커인 CMV DNA 검사를 주기적으로 진행하고, 병원에서 정한 기준값(cut off value)을 넘어갈 경우 선제적 치료를 진행하도록 한다.

병원에서는 검사 방법, 치료 개념, 진단을 위한 기준값 등을 지속적으로 업데이트한다. 현대의학 특징은 정해진 정답이 있는 것이 아니라 시행착오(Error and trial)를 통해 더 나은 답을 찾아가는 특징이 있다."

▶동종 조혈모세포이식 환자들에게 CMV 질환 발생율은 어떤가요.

"동종 조혈모세포이식 환자에서 CMV 감염률은 예방요법 전후로 나누어 설명할 수 있다. 2년 전 국내에 레테르모비르가 도입됐는데, 해당 치료제가 CMV 감염의 예방요법으로 사용되고 있다. 레테르모비르 사용 전에는 CMV 감염률이 이식 후 100일까지 약 50% 정도였지만, 사용 후에는 10% 내외로 감소했다.

하지만, 프레비미스(레테르모비르)는 이식 후 100일까지만 사용할 수 있고 200일쯤 되면 감염률이 20~30%까지 올라간다. 이식편대숙주병이 생긴 환자의 경우 CMV 감염률이 더 높아진다."

▶동종 조혈모세포와 자가 조혈모세포 이식 환자의 위험성에 차이가 나는 이유는 왜인가요.

"자가 조혈모세포이식은 항암 치료 중 환자 백혈구가 회복됐을 때 조혈모세포를 뽑아 보관하다가, 강력한 마지막 항암치료 후 다시 넣어주는 것이다. 자신의 세포를 사용하는 것이기 때문에 백혈구가 회복되면 면역력도 회복한다.

반면, 동종 조혈모세포는 형제나 부모, 제대혈 등 동종 조혈모세포를 골수에 이식하는 방식이다. 그렇기 때문에 자신의 세포와 달리 면역반응이 발생하며 이를 억제하기 위해 면역억제제를 사용한다. 따라서 자가 조혈모세포이식 보다 동종 조혈모세포이식은 면역력을 훨씬 많이 억제 시킨다.

조혈모세포이식 환자에서 면역기능을 억제하면 몸에 남아있는 암세포가 자라나지 못하게 억제할 수 있지만, 반대로 세균이나 바이러스 감염 위험이 있다. 자가이식 환자들보다 동종이식 환자에서 면역력이 많이 억제되기 때문에 자가이식 환자에 비해 동종이식 환자에서 CMV 발생 비율이 더 높다."

▶지난해 12월 새로운 CMV 치료제 리브텐시티정(마리바비르)이 국내 허가를 받으면서 관련 업계에서 이슈가 되고 있어요. 안 물을 수가 없는데요, 기존 치료제와 무엇이 다르기에 기대감을 가지고 있는지 궁금합니다.

"리브텐시티는 CMV 감염을 치료하는 약이다. 급성 백혈병 환자는 동종 조혈모세포 이식 후 1년 내 20~30%가 사망한다. 사망 원인의 20~30%는 세균, 진균, 바이러스 등 감염질환이며 세균 중에는 농녹균, 진균 중에는 아스페르길루스가, 바이러스는 CMV가 가장 위험하다.

면역기능이 떨어진 사람에게 CMV 질병이 생기면 치료가 어렵다. 그렇기 때문에 병이 발생하기 전 감염이 됐다고 판단했을 때 선제 치료를 시작한다. 예를 들어 CMV로 폐렴이 생긴 후 치료를 시작하면 사망률이 높기 때문에 바이러스 수치가 기준치 이상으로 높아져 병이 생길 확률이 높다고 판단될 때 선제적으로 치료에 돌입하는 것이다.

지금까지는 선제 치료가 일반적인 CMV 치료였다. 국내에서 CMV 선제 치료에 사용할 수 있는 약제는 간시클로버, 발간시클로버, 포스카네트, 시도포비어 4가지가 있었고, 해당 치료제에 반응이 없거나 내성이 생겼을 때 사용할 수 있는 약제가 리브텐시티이다."

▶CMV 치료에 있어 리브텐시티가 새로운 기회라고 할 수 있을까요.

"그렇다. 리브텐시티는 기존 4가지 CMV 약제에 효과가 없는 환자들에게 새로운 무기라고 할 수 있다. 리브텐시티 출시 이전에는 기존 약제를 쓰다가 반응이 없으면 병이 진행됐고 결국 사망에 이르는 환자들이 있었다. 최근에도 기존 치료제를 한 달 가량 사용했지만 반응하지 않는 환자가 있었다. 그동안은 이런 경우 더 이상 사용할 수 있는 약제가 없었지만, 이제는 리브텐시티를 사용할 수 있다.

CMV 치료에 있어 리브텐시티가 중요한 이유는 기존 4가지 약제가 효과는 좋지만 독성이 매우 강하기 때문이다. 대표적으로 골수 기능을 억제시키거나 신장 기능을 악화시키는 등 부작용이 있다. 

조혈모세포 이식 환자는 면역억제제 복용으로 이미 신장이 악화할 위험이 있다. 여기에 CMV 치료제까지 같이 사용하게 되면 신장 기능이 매우 나빠질 수 있다. 기껏 백혈병 치료를 했는데 이식을 안 하느니만 못한 상황이 될 수 있는 것이다. 그렇기 때문에 CMV 치료제 사용을 꺼리게 되는데, CMV 질환이 나빠지면 사망할 수 있어 약을 쓰지 않을 수도 없다. 리브텐시티가 이런 가려운 데를 긁어줄 수 있다고 생각한다."

▶리브텐시티에 대해 '가려운 곳은 긁어줄 수 있는' '새로운 무기'라고 했는데 대표적인 특장점은 무엇이라고 생각하나요.

"앞에도 말했지만 리브텐시티는 기존 4가지 약제 대비 부작용이 거의 없다. 또한, 알약이라는 장점도 있다. 기존 약제 중 발간시클로버를 제외하면 모두 주사제로 입원 치료를 해야 하는 불편함이 있었다.

시도포비어는 시장에 나와 있지 않아 희귀필수의약품센터를 통해 구해야 한다. 포스카네트는 급여 약제가 아니어서 가격이 매우 비싼 편이다. 비급여 약제는 환자에게 비용적인 부담이 있을 수밖에 없다. 하지만 리브텐시티를 사용하면 입원을 하지 않고 외래 치료를 할 수 있다는 게 매우 큰 장점이다."

▶리브텐시티는 다중모드 작용 기전으로 바이러스를 억제하는데요, 기전 측면에서는 기존 약제와 어떤 차이가 있나요.

"기존 4가지 약제는 작용 기전이 거의 비슷하다. 바이러스 DNA가 만들어지는 것을 억제하는 방식이기 때문에 하나의 약제에 내성이 생기면 다른 약제에도 내성이 생길 수 있다. 특히 발간시클로버와 간시클로버는 사실상 같은 약이라고 볼 수 있다. 간시클로버는 주사제이고 발간시클로버는 간시클로버 흡수율을 높여 경구용으로 개발한 약제다.

결국 효과는 같다고 본다. 나머지 두 약제의 기전도 살짝 차이가 있지만 CMV가 증식하는 과정을 억제한다는 점에서 비슷하다.

하지만 리브텐시티는 바이러스가 세포 내에서 만들어져서 밖으로 나오려 할 때 억제하는 기전이다. 이미 다 만들어진 바이러스 DNA가 세포 밖으로 나오는 것을 억제하는 것이기 때문에 기존 약에 내성이 생긴 환자도 사용 가능하다."

▶환자에게 리브텐시티를 실제 사용했을 때 효과가 있었나요.

"리브텐시티는 오는 8월 1일 국내 출시 예정으로 아직 임상 현장에 리브텐시티 사용 경험을 가진 전문의는 국내에 없다. 다만, 약 10년 전에 CMV 질환 예방 목적으로 임상시험을 진행한 사례가 있으며, 해당 임상에서 사용 경험이 있다.(인터뷰 당시에는 임상시험 외 진료 현장에서 리브텐시티 사용 경험이 없는 상황.)

▶아직 본격적인 사용 전이지만 임상에서는 효과를 알 수 있었군요.

"당시 CMV 질환 예방을 위해 사용할 수 있는 약이 간시클로버 외에 없었는데 골수 기능을 억제하는 부작용 때문에 사용이 불가했다. 골수이식은 강한 항암치료로 환자 골수를 제거하고 유전자가 일치하는 공여자의 골수를 이식해 자라나게 하는 과정이다. 환자는 호중구가 0인 상태로 2~3주를 살게 되는데 이 상태에서 감염이 생기면 사망에 이르게 된다. 

그렇기 때문에 골수 기능을 억제하는 간시클로버를 CMV 예방에 사용하는 것은 불가했고, 리브텐시티를 예방 목적으로 사용하는 임상을 진행한 것이다. 결론적으로 해당 목적으로 허가받지는 못했지만 약제 부작용으로 치료를 중단하거나 골수 기능의 억제 기간이 길어지는 등 사례는 없었다. 리브텐시티는 기존 4가지 약제와 비교해 골수 기능을 억제하는 등 우려할 만한 부작용이 없다고 본다."

▶신약은 환자 접근성이 중요한데, 리브텐시티는 어떻게 평가할 수 있나요.

"우리 병원에서는 골수이식 환자가 퇴원 후 1~2주마다 혈액내과와 감염내과를 방문해 CMV 검사를 한다. 검사 결과에 따라 수치가 높아져 감염이 의심되면 외래 치료를 통해 발간시클로버를 처방한다. 이후 효과가 있어 수치가 낮아지면 치료가 끝나지만, 효과가 없고 오히려 수치가 올라가면 입원 치료를 통해 포스카네트를 사용한다. 또한, 발간시클로버 부작용이 생겨 콩팥이 기능이 나빠지거나 골수 기능이 떨어져서 열이 나면 투약을 중단하고 입원 후 포스카네트를 사용한다.

백혈병 환자들에게 골수이식 후 재입원은 매우 속상한 일이다. 서너 번 정도 항암치료를 거쳐 골수이식을 하기까지 5~6개월 동안 고생한 기억이 있는데, CMV 때문에 다시 입원해야 한다고 하면 매우 실망하게 되는 것이다. 그런데 리브텐시티가 들어오면 외래 치료를 하며 혈압약이나 항생제 바꾸듯이 약제만 바꿔서 사용할 수 있게 된다. 환자 입장에서는 입원을 하지 않고 외래치료를 할 수 있다는 것만으로도 충분히 만족도가 올라갈 것이다.

▶향후 리브텐시티 접근성이 높아진다면 CMV 치료 방향에 변화가 생길 것으로 예상되는데요, 어떻게 보시나요.

"본원에서는 CMV 감염 환자가 간시클로버 내성이면 포스카네트로 약을 바꾸지만, 두 약제의 기전이 비슷해 기대한 효과가 나타나지 않는 경우가 있다. 리브텐시티는 다른 기전이므로 이런 문제를 해소할 수 있을 것으로 기대한다.

또한, 현재는 평균적으로 2~3개월 정도 약을 사용해야 하는데 리브텐시티 도입 후에는 치료 기간도 감소할 것으로 예상하며 환자들이 입원이 아닌 외래 치료로 진행할 수 있다는 것이 가장 큰 이점이라고 생각한다." 

20년 전쯤 대상포진에 걸린 골수이식 환자들은 경구제가 없어 모두 입원 치료를 해야 했다. 하지만 지금은 10명 중 1명 정도만 입원을 한다. 향후 CMV의 치료 환경도 이렇게 변할 가능성이 높다."

▶조혈모세포이식 환자들이 입원 치료를 꺼려 하는 이유는.

"병원에서 입원 치료가 쉬운 일이 아니다. 코로나 이후부터는 면회도 제한되고 자유롭게 밖에 나가서 운동하는 것도 제한된다. 또한, 같이 병실에 입원해 있는 사람들도 모두 증상이 안 좋은 사람들이기 때문에 아픈 사람들을 계속 보는 것 역시 스트레스 요인이 된다."

▶골수이식 환자들은 무균실에서 생활하지 않나요.

"골수이식 후 2~3주가량은 백혈구 수치가 0이기 때문에 무균실에서 생활하지만 이후에는 회복되어 일반 병실에서 생활하게 된다."

▶해외에서는 리브텐시티를 어떻게 보고 있나요.

"해외에서는 한국보다 2~3년 정도 먼저 쓰고 있다. 미국에서는 보험도 적용되기 때문에 CMV에 대해 우리나라와 다른 관점으로 바라본다. 이제는 '간단히 약으로 치료하는 병'으로 여겨진다."

▶CMV 치료를 받는 환자들이 가장 많이 하는 질문은 무엇인가요.

"간시클로버나 발간시클로버를 쓰다가 부작용이 있거나, 반응이 없는 환자는 포스카네트를 사용한다. 하지만 매우 고가이기 때문에 사용에 부담감이 있다. 환자들은 언제 약을 끊을 수 있을지 가장 궁금해한다."

▶약가의 중요성에 대해 말한다면요.

"효과 좋은 신약이 개발되며 약가가 높아지고 있지만, 생명이 좌지우지 되는 만큼 약값이 비싸도 환자들은 사용할 수밖에 없다. 이러한 고가 신약들의 보험 급여가 적용되면 좋을 것이다. 예를 들어 레테르모비르는 급여가 적용돼 환자는 5%만 부담하면 된다. 리브텐시티도 보험이 적용된다면 환자 입장에서는 치료에 많은 이득이 될 것이다."

▶국내 CMV 감염 환자의 치료 환경 개선을 위해 어떤 것이 필요할까요.

"CMV를 포함한 모든 약은 예방, 경험적 치료, 선제 치료, 표적치료 4가지로 나뉜다. 예를 들어 당뇨, 암 등이 표적치료에 해당하며, 폐렴은 경험적 치료다. 폐렴은 원인균을 파악할 수 있는 확률이 50% 이하다. 이처럼 감염질환은 경험적 치료를 기본으로 하고 이후 표적치료가 이뤄진다. 

예방은 병의 발생 확률이 높은 고위험군 환자에게 아직 병이 생기지 않은 상태에서 약을 사용하는 것이다. 선제치료는 과학적으로 확인된 바이오마커를 기준으로 발생할 수 있는 병을 파악해 치료하는 것이다. 사람들은 흔히 표적치료, 선제 치료는 비교적 과학적이라고 생각하지만 경험적 치료는 비과학적이라는 오해가 있다. 

하지만, 이는 감염질환의 특징이라는 점을 이해할 필요가 있다. 표적치료를 하는 당뇨병 치료제나 항암제는 오남용한다는 얘기를 들어본 적이 없지만 표적치료에 사용하는 바이러스제를 포함한 항생제는 오남용한다는 오명이 있다. 진단 과정에서 처방이 꼭 필요한 약제라는 인식이 생겼으면 좋겠다. 

실제 감염질환은 암환자의 주요 사망 원인일 정도로 많이 발생하고 위험한 질환이다. 항생제는 이러한 감염질환에 꼭 필요한 치료제이고, 사람에게 쓰는 항생제에 비해 식물과 동물, 어류 등 양식에 사용하는 항생제 오남용 역시 관리하지 않으면 사람에서 내성이 발생할 수 있다."

▶학회에서는 CMV에 어떤 관심을 가지고 있나요.

"CMV 치료에 관심 있는 의료진이 많지는 않다. CMV는 백혈병이라는 큰 병을 치료하는 과정에 아주 작은 부분이다. 하지만 병의 경과 및 다른 질병에도 영향을 주기 때문에 매우 중요하다."

이동건 교수는?