"신장암 2차치료 잡아야 생존…단계적치료 가장 중요, 효과적 옵션 많아야"

[팜뉴스=김민건 기자] 최근 표적치료제+면역항암제 병용요법 허가가 이어지면서 "신장암(신세포암) 치료 환경이 개선됐다"는 얘기가 나오고 있지만 '허와 실'이 있다. 신장암 치료 현실을 한 꺼풀 벗기고 보면 1차치료 이후 내성이나 재발한 환자의 2차치료에 사용할 수 있는 약제는 제한적인 상황이기 때문이다.

신장암은 조기 진단이 어렵고 전이가 빠르다. 더구나 전이성인 경우 완치 개념이 없어 얼마나 오래 2차치료 기간을 유지하냐가 치료 예후에 큰 영향을 미친다. 사실상 2차치료에서 환자의 생존기간이 결정되는 셈이다.

진료 현장에 있는 의료 전문가들은 다양한 치료옵션이 없는 환경을 개선해야 한다는 의견을 내고 있다. 하지만, 신약이 개발되지 않는 한 2차치료에서 선택할 수 있는 약물을 늘릴 수는 없다.

신장암 치료에서 항암제 효과를 판단하는 가장 중요한 지표가 있다. 무진행생존기간(PFS), 전체생존율(OS), 객관적반응률(ORR)이다. 전이와 재발이 잦은 신장암에서 1차치료 이후 2차로 사용하는 항암제의 PFS, OS, ORR 지표는 당연하게도 3·4차 항암제의 치료 지표에도 영향을 미친다. 해당 지표들을 개선한 신약이 등장하기 전까지는 기존에 써오던 '구약(舊藥)이 명약(名藥)'인 셈이다.

현재 신장암 2차치료에는 표적치료제인 엑시티닙(제품명 인라이타)과 카보잔티닙(카보메틱스)을 주로 사용한다. 그런데, PFS, OS, ORR 등 다양한 치료 지표를 만족하면서 급여까지 적용되는 건 사실상 카보잔티닙 뿐이다. 문제는 위험분담제(RSA) 재계약을 앞두고 있다는 사실이다.

신장암 치료 연속성을 확보하는 것은 현실적인 문제다. 전문가들은 치료 환경이 악화하는 것을 막기 위한 방안으로 기존 약제의 건강보험 급여 유지 중요성을 말하고 있다.

이에 팜뉴스는 최근 라선영 신촌세브란스 종양내과 교수를 만났다. 라선영 교수는 실제 진료 현장에서 신장암 치료 데이터를 모으고 있다. 세계적인 치료 전략은 무엇인지, 신장암에서 2차치료 연속성이 왜 중요한지, PFS 등 치료 지표를 만족한 카보잔티닙이 임상현장에서 어떤 가치를 가지고 있는지 생생한 이야기를 들을 수 있었다.

라 교수는 "치료 옵션을 선택하는데 있어 급여 적용 여부는 매우 중요하다. 아무리 효과가 좋고 데이터 근거가 있는 약제라도 급여가 적용되지 않으면 사용할 수가 없다"며 "신장암에서 단계적 치료(Sequential treatment)도 굉장히 중요하다. 이를 위해 좋은 약들을 계속 사용할 수 있기를 바란다"고 말했다.

▶현재 신장암 1, 2차 치료는 어떻게 진행하나요

"신장암 치료에 있어 1차치료와 2차를 나눠 고민이 필요하다. 이유는 1차와 2차에서 고려사항이 달라지기 때문이다. 1차에서는 암 덩어리 사이즈를 빠르게 줄여 수술할 수 있는 방법을 찾는다. 초반에 암 덩어리를 빨리 줄여 수술을 할 수 있으면 전이성 암이라도 도움이 된다. 반면, 2차 이상에서 추가 수술을 하는 경우는 많지 않다. 가능하면 부작용이 적고 환자에게 불필요한 증상이 많지 않으면서 오랫동안 유지하는 것이 가장 좋다."

▶신장암 1, 2차 치료에 사용 중인 약제가 16개 정도인데요, 국내 환경에 맞춘 치료 전략을 따른다면 어떤 약제를 고려할 수 있나요

"신장암 치료는 크게 표적치료와 면역항암제로 나눈다. 일반적으로 독성항암제는 효과가 좋지 않고, 표적치료제와 면역항암제가 효과적이다. 면역항암제가 나오기 전까지는 표적치료제를 하나씩만 사용했는데, 치료를 하다보니 한 가지만 사용하는 것보다 두 개를 병용하는 것이 더 좋다는 결과들이 나왔다. 그래서 1차치료에는 크게 면역항암제와 표적치료제를 병용하거나, 면역항암제 두 가지를 병용하는 요법이 있다.

1차치료에서는 주로 여보이와 옵디보를 쓰지만 위험군 그룹에 따라 치료가 달라진다. 같은 4기 신장암이라도 암의 특성에 따라 예후가 나뉘기 때문이다. 예후가 좋은 그룹은 저위험군(favorable risk)과 중간 위험군(intermediate risk) 그룹이며 약 50% 정도를 차지한다. 이 그룹은 약의 효과가 좋아 4~5년 이상 생존한다.

나머지 50%는 중간 위험군(intermediate risk)과 고위험군(poor risk) 그룹으로 예후가 좋지 않고 생존기간이 1년을 넘기 어렵다. 왜냐면 똑같은 신장암과 투명세포암이지만 세포의 생물학적 특성이 다르다. 이 얘기는 약에 대한 반응도 다르다는 거다.

그래서 저위험군과 중간위험군 그룹에는 표적치료제와 면역항암제를 병용하고, 중간위험군과 고위험군 그룹은 면역항암제 두 가지를 병용한다.

여기서 질문은 표적치료제와 면역항암제 종류에 따라 어떤 조합이 생기느냐다. 면역항암제는 니볼루맙(옵디보), 펨브롤리주맙(키트루다)이 메인이고 기본이다. 이 외에 이필리무맙(여보이)이 있다. 아테졸리주맙(티쎈트릭)은 효과가 없다.

이 면역항암제들과 조합하는 표적치료제는 엑시티닙(인라이타), 렌바티닙(렌비마), 카보잔티닙(카보메틱스)이 있다. 이 표적치료제 모두 단독 사용이 가능하다. 다음으로 파조파닙(보트리엔트), 수니티닙(수텐), 소라페닙(넥사바) 등이 있다.

1차치료 후 2차에 사용하는 표적치료제 대부분 급여가 적용되고 있다. 많이 사용하는 표적치료제는 엑시티닙, 카보잔티닙, 파조파닙이며 어떤 기준으로 약제를 선택하느냐가 숙제다. 면역항암제 니볼루맙(옵디보)도 있지만 급여 적용이 되지 않아 잘 사용하지 않는다.

치료 옵션을 선택하는데 있어 급여 적용 여부가 매우 중요하다는 얘기를 하고 싶다. 면역항암제+면역항암제나 표적치료제+면역항암제 병용의 경우 한 달에 최소 400~500만원의 치료비가 든다.

1차치료에 가능한 옵션이 아무리 많아도 급여가 적용되지 않으면 환자에게 전혀 사용할 수가 없다. 급여가 적용되면 환자 부담이 한달에 50만원 이하로 내려가므로 의사와 환자 입장에서는 급여가 적용되는 약제를 편하게 사용할 수 있다."

▶수텐 같은 약제들도 단독 사용이 가능한가요?

"수니티닙(수텐), 소라페닙(넥사바), 파조파닙(보트리엔트)은 초기에 개발돼 많이 사용해왔고 좋은 약들이지만, 면역항암제와 병용했을 때 부작용이 너무 심하기 때문에 단독으로 사용해야 한다.

그 다음 개발된 약제들인 렌바티닙(렌비마), 카보잔티닙(카보메틱스), 엑시티닙(인라이타)은 면역항암제 병용 효과가 좋다. 그래서 수텐 등을 1차에 사용하고 2차에서 엑시티닙, 카보잔티닙을 쓴다. 그 이후 다시 표적치료제를 사용할 때 앞선 치료 차수에서 사용하지 않은 파조파닙 등을 사용한다."

▶현재 카보잔티닙과 엑시티닙 두 표적치료제를 주로 2차치료에 쓴다는 얘기인가요?

"엑시티닙과 카보잔티닙을 주로 사용한다."

▶신장암에서 2차치료가 중요한 이유는 무엇일까요

"신장암 뿐만 아니라 전이성 암 치료는 한 번으로 끝나지 않는다. 국소적인 암은 수술 후 5~6개월 치료 후 재발만 안 되면 마무리되지만, 4기 암은 암세포가 온 몸에 퍼져 있기 때문에 완치 개념이 없다. 어떻게든 증상 없이 오래 생존하기 위해 치료제를 계속 복용해야 한다.

그래서 전이성 암에서 중요한 개념이 단계적 치료(Sequential Treatment)다. 신장암은 단계적 치료 차원에서 1차, 2차, 3차로 넘어간다. 초기에 확실한 치료가 돼야 한다는 게 중요하다.

초기 차수에서 내성 발현 없이 치료를 받으면 암세포도 줄어들고 환자의 신체 상태도 좋아져서 그 다음 치료를 받을 수 있게 된다. 그런데, 2차치료에서 상태가 나빠지면 3차로 넘어갈 수 있는 기회를 놓치게 된다.

예를 들어 40대에 발병한 환자가 1차치료에서 1년 반, 2차치료에서 1년 등 3년에 가까운 항암치료를 받는 동안 50세를 넘기게 되면, 모든 장기의 기능 컨디션이 떨어진 상황에 놓이고 암세포 중 악성이 높은 게 하나씩 살아 내성이 발생한다. 내성으로 암세포가 훨씬 강해졌기 때문에 3차로 넘어가면 치료가 매우 어려워진다.

단계적 치료를 위해 사용할 수 있는 효과적인 치료 옵션이 많아야 한다는 게 가장 중요하다. 당연히 해당 약제들의 효과와 부작용도 적절해야 한다. 1차치료 후 암세포가 줄었지만 부작용 때문에 신장과 간 상태가 좋지 않아 일상생활을 못 하게 되면 다음 치료가 어려울 수 있다.

전이로 재발했다면 초기 차수에 빨리 컨트롤 해주는 것이 매우 중요하고, 가능하면 2차치료에서 가장 좋은 치료제를 사용해 최선의 효과를 내는 것이 좋다.

면역항암제를 쓰는 이유는 아주 적은 비율이지만 완치가 가능한 환자들이 있어서다. 비율이 높지 않지만 흑색종(멜라노마) 경우처럼 신장암 환자 100명 중 2~3명 정도는 자가면역이 활성화돼서 완치가 가능하다. 이 환자들은 1차에서 치료가 종료된다.

하지만 일부는 다시 2차치료를 해야 한다. 이 중에서도 완치 가능하거나 오랫동안 컨트롤 할 수 있도록 좋은 약을 사용하는 것이 2차치료 전략이다."

▶글로벌 가이드라인은 어떻게 권고하고 있나요

"글로벌 가이드라인과 우리나라에서 적용하는 요법은 동일하다. 문제는 급여 적용 여부다. 글로벌에서는 가이드라인대로 사용할 수 있고, 우리는 가이드라인에 따르더라도 급여가 적용되지 않으면 사용하기 어렵다.

글로벌 가이드라인에서 권고된다는 것은 임상학적 데이터가 있다는 것이다. 카보잔티닙 뿐만이 아니라 글로벌 가이드라인에서 권고되는 약제들은 가능한 급여가 적용되기를 바란다."

▶카보잔티닙은 위험분담제 재계약을 앞두고 있습니다. 2차치료제 중 급여가 적용되면서도 PFS, OS, ORR 세 지표를 개선한 약제인데요, 그간 경험으로 신장암 치료환경에서 어떠한 가치를 가지고 있다고 보나요

"근거기반의학(Evidence Based Medicine, EBM) 차원에서 리얼월드 데이터가 중요하다고 본다. 논문에 나오는 데이터 외에 실제로 환자 적용 케이스에 대한 데이터다. 2년 전부터 리얼월드 데이터를 모으고 있으며 논문에 나오는 것과 유사한 자료를 실제 환자들의 2차 치료에서 확인할 수 있었다. 동일한 효과와 내약성(tolerability)이 나와 기존 논문 데이터들을 신뢰할 수 있었고, 국내 환자들의 효과도 기대한 것 이상으로 잘 나오고 있다.

2년간 모은 리얼월드 데이터 환자수는 100명 이상이며 2차 환자뿐만 아니라 3차, 4차에 카보잔티닙을 쓴 환자들에게도 계속 효과가 있었다. 앞선 차수에 표적치료제를 썼던 사람이 다른 계통의 표적치료제를 사용해도 역시 효과가 있었다. 그래서 계속 쓰는 것이다."

▶만약 2차치료에서 카보잔티닙 급여 연장이 되지 않을 경우 보험혜택이 적용되는 약제는 엑시티닙밖에 없는 건가요

"급여 기준 상 2차 치료제만으로는 엑시티닙(인라이타)이 있으나, 카보잔티닙(카보메틱스) 급여가 연장되지 않으면 3차에서 급여가 적용되는 약제가 아예 없어지게 된다. 약의 기전을 표적치료제 안에서도 구별해야 하는데, 혈관만 억제하는 게 파조파닙(보트리엔트)과 엑시티닙(인라이타)이다.

혈관과 암세포를 같이 억제하는 것이 카보잔티닙(카모메틱스), 렌바티닙(렌비마), 수니티닙(수텐), 소라페닙(넥사바)이다. 다만 수니티닙과 소라페닙보다 카보잔티닙 쪽이 효과나 부작용 측면에서 더 좋다."

▶2차치료에서 엑시티닙과 카보잔티닙을 사용할 때 고려하는 건 무엇인가요

"아직까지 2차치료에서는 단일제제 요법을 적용하고 있다. 단일제제 요법에 사용하는 대부분 표적치료제 중 혈관생성억제제 간 효과는 서로 비슷하다.

2차치료에서 엑시티닙과 카보잔티닙 선택 시 고려할 부분은 '이전 치료 차수에 어떤 약제를 사용했는가'다. 니볼루맙+카보잔티닙 병용요법이 올해 허가를 받았다. 그렇기 때문에 현재 기준으로 이전 2년, 3년 동안 엑시티닙을 먼저 쓴 환자들이 누적되고 있는 상황이다.

이 환자들에게는 기전을 조금 달리한 엑시티닙에서 카보잔티닙으로 넘어가는 것이 기전적으로나 생물학적으로 적절하다.

현재 급여 기준 때문에 많은 경우 2차에서 엑시티닙을 먼저 사용하고 3차에서 카보잔티닙을 사용하는 경향도 많다. 이 경우 2차 때보다 3차 사용 시 효과가 떨어진다. 카보잔티닙을 2차와 3차에서 사용할 수 있지만 그간 데이터와 치료 경험에 따라 더 앞선 차수에 사용하는 것을 선호한다. 초기에 효과를 보기 위해 2차에서 카보잔티닙을 더 많이 사용하는 교수 중 한 명이다.

엑시티닙과 카보잔티닙을 고려하는 또 다른 부분은 부작용인데, 같은 혈관생성억제제를 사용해도 어떤 환자는 위장 장애가 너무 심할 수 있고 어떤 환자는 혈압과 혈관쪽 부작용이 심할 수 있다. 부작용 측면이 가장 강조되는 것이다.

카보잔티닙은 상대적으로 다른 약제들보다 부작용 측면에서 조금 더 수월한 느낌이 있어 선호한다. 특히, 고혈압이나 혈전의 발생, 혈관 관련 부작용, 심장 계통 문제, 뼈 전이가 있을 경우에 좀더 선호한다.

엑시티닙은 혈관 계통만 억제하고, 카보잔티닙은 혈관 억제와 함께 암세포도 억제하는 것이 차이점이다. 상대적으로 혈관만 억제하는 엑시티닙보다 카보잔티닙의 혈관 부작용이 적다.

두 번째 차이점은 효과 부분이다. 전반적으로 효과가 거의 다 비슷하지만 일부 연구에서 뼈전이 환자의 경우 카보잔티닙이 조금 더 효과가 있다는 데이터도 있다. 그런데 신장암은 특히 뼈에 전이가 많이 되는 암이다.

그래서 뼈전이가 있으면 우선 카보잔티닙을 권한다. 여기에 부작용이 좀더 적은 측면이 있어 사용하게 된다."

▶암 환자 치료의 키 포인트 3대 지표로 PFS, OS, ORR를 꼽습니다. 해당 지표들이 신장암 치료에서 왜 중요하며, 어떤 의미를 가지고 있나요

"메디컬한 얘기라 잘못 이야기하면 오해가 생길 수 있다. 정의를 정확하게 알고 가는 게 중요하다. 먼저 각 지표의 정의를 보면 PFS는 Progression Free Survival(무진행기간)의 줄임말로 약제를 사용하기 시작했을 때부터 질환이 더 이상 진행되지 않는 시점까지 기간이다.

약에 대한 효과를 볼 때 PFS가 길면 길수록 약이 잘 반응하고 있다는 얘기다. 그러면 다들 PFS가 길면 좋다고 생각하지만, 약을 쓰고 나서 그 다음에 다른 약을 썼을 때도 오래 살수 있어야 한다. 치료 시작점부터 죽을 때까지 시점은 OS(Overall Survival)다.

아무리 한가지 약이 효과가 있다고 해도 결과적으로 PFS가 긴 것에서 끝나지 않고, 다음 차수의 약을 사용했을 때에도 효과가 있어 OS까지 연결돼야 한다.

어떠한 경우 약 자체의 PFS는 길지만 그 다음 차수에 쓰는 약에 대한 효과를 떨어지게 만드는 결과가 만들어져 결국 OS가 안 좋을 수 있다. 그렇지만 대부분 PFS가 길면 암세포 콘트롤이 잘 되고, 환자 컨디션이 좋아진다.

병이 좋아지니 몸상태도 좋아지면서 일상 생활을 할 수 있는 시간도 많아진다. 면역 기능도 좋아지고 하면 그 다음 치료도 잘 받을 수 있는 컨디션이 되는 거다. 그래서 PFS를 길게 해서 그 다음 치료까지 길게 가는 게 중요하다.

반응률(Response Rate)이라고 하는 ORR은 암 덩어리가 줄어드는 것이다. 사이즈가 큰 암 덩어리가 줄어들면 좋기는 하지만, 문제는 줄어든 다음에 다시 빨리 커지는 경우다. 그럼 PFS가 짧은 것이다. 이 경우 환자에게 생존 혜택(Survival benefit)이 있다고 말하지 않는다.

그럼에도 사이즈가 줄어드는 게 왜 중요하냐면, 신장암은 암 사이즈가 10~15cm까지 커진다. 이렇게 큰 경우 환자 증상이 심하다. 그러니 사이즈를 줄이는 첫 번째 이유가 암 덩어리로 생기는 환자 증상을 조절하는데 굉장히 중요해서다.

암 크기가 작아지면 약의 효과가 있다고 생각하지만 오래 사는 것까지 영향을 주어야 하니 PFS도 길어야 좋다는 것이다. 그런데, 이 뿐만이 아니다. PFS가 짧아도 암 덩어리 때문에 아프고, 출혈이 있고, 숨이 가쁜 경우가 있기에 빨리 사이즈를 줄이는 게 도움이 된다.

두 번째로 중요한 이유는 암 크기가 너무 클 경우 수술이 불가한 경우가 있기 때문이다. 신장암은 다른 장기로 전이된 상태에서도 수술이 필요한 경우가 있다. 이때 암 덩어리 사이즈가 너무 크면 수술을 못 한다.

크기를 줄여야 수술을 할 수 있고 그럴려면 ORR(반응)이 있어야 한다. 그래서 어떤 약이 효과가 있다고 할 때는 크기도 줄고(ORR), 그 약으로 더 이상 크기가 자라지 않고 오래 유지(PFS)하는 게 중요하다는 거다. 이게 결국은 OS 효과까지 이어져야 그 약이 (항암제로써)진정한 의미가 있다."

▶현재 치료 환경에서 조금 더 개선해야 될 부분이나, 특히 이번 인터뷰를 통해 전달하고 싶은 내용이 있다면 말해주세요

"환자들에게 사용할 수 있는 옵션이 많아지길 바란다. 신장암 환자들은 췌장암이나 담도암처럼 한두 번 치료 후 사망에 이를 정도로 상태가 나쁘지 않다. 일상생활에 문제가 거의 없지만 사용할 약제가 없어 치료를 못하는 경우가 많다.

항암 치료 시 ‘환자 수행 상태’를 체크하는데, 0, 1, 2, 3 중 3은 입원 후 침대에만 있어야 하는 경우다. 신장암 환자 대부분 0 또는 1이다. 상태가 좋지만 사용할 약제가 없는 것이다.

그래서 단계적 치료가 굉장히 중요하다. 이를 위해서 좋은 약들을 계속 사용할 수 있기를 바란다. 아무리 효과가 좋고 데이터 근거가 있는 약제라도 급여가 적용되지 않으면 사용할 수가 없다. 또한 가능하면 초기에 제대로 쓸 수 있게 되기를 바란다. 급여 적용이 되고 있던 약제가 갑자기 되지 않는 것은 납득하기 어렵다."