[팜뉴스=김민건 기자] 올해 1분기 첫 번째 KRAS 표적항암제 루마크라스와 EGFR 엑손20 삽이 변이 표적치료제 리브리반트가 각각 국내 허가를 받음으로써 새로운 치료 전략 마련에 기대감을 갖게 했다. 여기에 항PD-1 면역항암제 키트루다의 비소세포폐암 1차 치료 급여 확대 소식이 전해졌다. 국내 항암 전략에 적잖은 변화를 가져올 제품들이다.

이 뿐만 아니다. 8일 팜뉴스 집계 결과 스카이리치, 엔트레스토, 킨텔레스, 듀오다트, 루타테라, 조스파타 같은 의약품도 새로운 허가, 급여·적응증 확대를 이뤄냈다. 팜뉴스는 올해 1분기 새로운 적응증과 급여 소식이 있는 의약품을 소개한다. 

▶암젠코리아 '루마크라스'

지난 2월 14일 전해진 암젠코리아 '루마크라스(소토라십)' 허가 소식은 비소세포폐암 치료의 새로운 방향을 제시했다.

루마크라스는 최초의 'KRAS G12C 변이 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암' 치료제로 허가됐으며, 40여년 만에 KRAS 변이를 표적하는 신약 개발 성과로 의미를 더했다.

국내 허가 적응증은 앞서 적어도 치료를 한 번이라도 받은 KRAS G12C 변이 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 성인 환자 치료다. 용법은 1일 1회 경구 투여다.

KRAS는 비소세포폐암 외에도 다양한 암종에서 발견된다. 즉, 종양을 일으키는 주요 유전자다. 비소세포폐암 전체 유전자 변이 약 25%가 KRAS로 확인된다. 아시아인에서는 EGFR 변이 다음으로 흔한 유전자로 알려졌다.

특히, KRAS G12C 변이 환자는 표준 치료에 내성을 가진 경우가 많아 낮은 생존율이 특징이다. 현재 표준 치료법으로 2차까지 치료를 받은 환자 대부분 항암화학요법과 면역항암제 치료에도 평균 무진행생존기간이 4개월여에 불과했다.

지난 40여년 동안 KRAS 유전자 변이를 표적하는 치료제 개발이 시도됐으나 성공까지 이뤄지지 못 했다. 그러나 KRAS G12C 돌연변이 단백질만 선택적으로 억제하게 되면서 그 방법을 찾아냈다.

루마크라스는 종양 성장 촉진 신호전달만 비활성활시키며 정상 KRAS 유전자에는 영향을 주지 않는다. 발암 신호만 차단함으로써 지난 40여년 간 난제로 꼽혔던 KRAS G12C 변이 치료에 해답을 제시했다.

루마크라스 허가는 'CodeBreaK100' 연구 2상에서 확인한 유효성과 안전성을 토대로 이뤄졌다. 국소진행성 또는 전이성 KRAS G12C 변이 비소세포폐암 환자 126명이 등록해 124명에서 평가가 이뤄졌다. 임상 참여자 모두는 앞서 진행한 항암화학요법 또는 면역항암제 치료 이후 재발을 겪은 상태였다.

임상 1차 평가변수는 완전관해(Complete Response, CR)와 부분관해(Partial Response, PR)를 포함한 객관적 반응률(Objective Response Rate, ORR)이었다. 2차 평가변수는 질병 조절률(DCR) 등이었다.

임상에서 루마크라스960mg을 1일 1회 투여한 결과 CR과 PR을 포함한 ORR은 36%(124명)였고, 루마크라스 투여군 82.3%에서 종양 수축이 관찰, 반응을 보인 전체 환자의 최대 종양 수축률 중앙값이 60%로 나타났다. 

▶한국얀센 '리브리반트'

지난 2월 15일에는 표피성장인자수용체(Epidermal Growth Factor Receptor, 이하 EGFR) 엑손 20 삽입 변이 표적치료제인 한국얀센 리브리반트(아미반타맙)가 허가됐다.

EGFR 엑손20 삽입 변이 비소세포폐암은 EGFR 유전변이 중 세 번째로 유병률이 높다. 하지만, 기존 EGFR-Tyrosine Kinase Inhibitor(타이로신 키나아제 억제제, 이하 EGFR-TKI) 억제제로는 치료 반응이 좋지 않은 실정이다. 국내 환자 중 EGFR 엑손20 삽입 변이는 약 2% 정도에서 발견된다.

진료 현장에서 EGFR 엑손20 변이 환자의 생존기간 중앙값은 약 16.2개월이며 전체 5년 생존율은 8% 정도다. 이는 엑손19 결손 또는 L858R 변이 환자의 생존기간 중앙값 25.5개월 보다 짧으며, 5년 생존율(19%) 또한 낮다.

리브리반트를 주목하는 이유는 비소세포폐암 치료에 승인받은 첫 번째 완전 인간유래 이중특이적 항체 치료제여서다. EGFR과 MET유전자를 동시 표적함으로써 종양 성장 억제와 세포 사멸을 유도하는 기전이다. 

리브리반트 허가는 국소진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 81명을 대상으로 한 1상 연구 'CHRYSALIS' 결과를 토대로 이뤄졌다.

임상은 처음 4주간 8 kg 미만 환자에게 리브리반트1050mg을, 80kg 이상에는 1400mg을 주 1회 정맥 투여했다. 그리고 5주차부터 질병이 진행하거나 수용하기 어려운 독성이 나타나기 전까지 2주 1회 정맥 투여하는 식으로 진행됐다. 

결과를 보면 추적기간 중앙값 9.7개월이었으면 리브리반트 단독 투여 시 ORR 40%, CR은 4%, PR은 36%를 보였다.

▶MSD '키트루다'

올해 3월 1일 주목할 소식은 MSD 면역항암제 키트루다(펨브롤리주맙)의 비소세포폐암 1차 병용·단독요법에 대한 급여 확대 인정 사실이었다. 키트루다는 국내 허가 면역항암제 최초로 비소세포폐암 1차 치료에서 급여 적용을 이뤄냈다. 

비소세포폐암 4기(전이성, 진행성) 환자 1차부터 PD-L1 발현율과 조직학적 분류에 관계없이 모든 환자에게 키트루다 사용이 가능해지면서 업계의 큰 관심을 받았다.

이에 따라 ▲페메트렉시드 또는 항암화학요법 병용을 통한 EGFR 또는 ALK 변이가 없는 전이성 비편평 비소세포폐암 1차 치료 ▲카보플라틴 또는 파클리탁셀과 병용 시 전이성 편평 비소세포폐암 1차 치료 ▲PD-L1 발현 양성(발현 비율≥50%)으로 EGFR 또는 ALK 변이가 없는 진행성(4기) 비소세포폐암 1차 치료 시 보험이 인정된다.

아울러 키트루다는 호지킨림프종 단독요법에서도 급여가 인정됐다. 상세히 ▲자가조혈모세포이식에 재발하거나 진행된 호지킨림프종 2차 이상 ▲자가조혈모세포이식이 불가능한 호지킨림프종 3차 이상 단독 치료인 경우다.

이번 급여 확대에 따라 키트루다 보험 약가는 25.6% 인하했다. 상한금액은 210만 7642원이다. 키트루다 연간 투약비는 9800만원에서 7300만원으로, 환자들이 실질적으로 부담하는 금액(본인부담금 5% 기준)은 365만원이 됐다.

▶한국아스텔라스 '조스파타'

지난 3월 1일자로 한국아스텔라스 FLT3 변이 양성 재발 또는 불응성 급성골수성백혈병(Acute Myeloid Leukemia, AML) 치료에 '조스파타(길테리티닙)' 급여가 인정됐다. 조스파타는 FLT3-TKI 억제제다.

AML은 혈액 또는 골수 속에 종양이 나타나는 혈액암 일종이다. 전체 백혈병 환자 약 56%를 차지하며 그 치료는 고강도 항암화학요법을 중심으로 한다. 이때 CR은 60~80% 정도로 그 효과를 기대할 수 있다. 다만, CR에 도달해도 다시 절반 가량은 재발을 경험한다. FLT3 변이 환자가 높은 재발 위험과 낮은 생존율을 안고 있다. FLT3 변이는 AML 환자의 약 30%가 겪는다.

조스파타는 재발·불응성 AML 치료에서 구제 항암화학요법 대비 유의한 OS 연장과 높은 재관해율을 입증했다. 그 효과는 3상 임상인 ADMIRAL10에서 확인했다. 1차 유효 평가변수는 OS였다. ADMIRA 연구에서 조스파타는 OS 중앙값 9.3개월로, 대조군 5.6개월 대비 개선을 나타냈다.

▶애브비 '스카이리치'

지난 4일 한국애브비 인터루킨-23(IL-23) 억제제 '스카이리치프리필드시린지주(성분명 리산키주맙, 이하 스카이리치)' 국내 적응증이 확대됐다.

기존에는 광선요법이나 생물학적 요법을 포함한 전신치료가 요구되는 중증도~중증 성인 판상 건선 치료에 사용할 수 있었으나, 이번 허가로 활동성 건성성 관절염까지 치료 대상을 넓히게 됐다.

건선성 관절염은 관절과 피부 등 전신에서 발생하는 염증성 질환이다. 신체 면역 체계에서 발생한 염증이 관절 통증, 피로, 뻣뻣함, 건선 병변까지 유발한다. 

애브비에 따르면 국내 건선성 관절염 환자 발생 빈도는 9~16.8%로 적지 않다. 해외에서는 건선 환자의 약 30%가 건선성 관절염을 앓는다.

스카이리치는 p19 아단위에 결합해 염증 매개 물질인 사이토카인 IL-23을 선택적으로 억제한다. IL-23은 건선 뿐 아니라 만성 면역 질환과 연관되는 원인이다. 

이러한 기전을 통해 스카이리치는 항류마티스제제(disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARDs) 반응이 적절하지 않거나 내약성이 없는 성인의 활동성 건선성 관절염 적응증까지 허가받을 수 있었다.

건선성 관절염 치료 시 스카이리치 1회 150mg (75mg씩 2회 주사)을 0주, 4주에 투여하며, 그 이후에는 12주마다 한 번씩 단독 또는 DMARDs와 병용할 수 있다.

애브비는 이같은 12주 유지요법이 국내 허가된 IL-17, IL-23 억제제 중  판상 건선, 건성선 관절염 치료제 최대 투약 간격이라고 강조한다.

이번 허가는 3상 연구인 KEEPsAKE-1과 KEEPsAKE-2를 토대로 이뤄졌다. 스카이리치가 위약 대비 24주차 ACR20  반응을 비교하는 1차 평가변수를 충족했다. 

KEEPsAKE-1과 KEEPsAKE-2에서 스카이리치 투여 시 1차 평가변수인 24주차 ACR20(증상 20% 개선)에서 각각 57.3%와 51.3%를 보였다. 이에 반해 위약군은 각각 33.5%, 26.5%였다.

52주 시점에서는 스카이리치 투여군은 각각 KEEPsAKE-1과 KEEPsAKE-2에서 ACR20 반응 달성률이 69.2%와 65.4%로 개선 효과를 꾸준히 확인할 수 있었다.

▶GSK '듀오다트'

지난 1일 GSK 전립선비대증 '듀오다트(성분명 두타스테리드0.5mg/탐스로신염산염0.4mg)'가 새로 건강보험 급여 목록에 올랐다.

GSK는 듀오다트가 국내 첫 두타스테리드·탐스로신염산염 고정용량복합제로 급여 목록에 올랐다면서 1캡슐당 1499원의 약가를 적용받는다고 밝혔다. 1일 1회 1캡슐 경구투여한다.

듀오다트는 중등도~중증의 양성 전립선 비대증 사용 시 급여 인정이 된다. 그 기준은 ▲국제전립선증상점수표(International Prostate Symptom Score, IPSS) 8점 이상 ▲초음파검사 상 전립선 크기 30ml 이상, 또는 직장수지검사 상 중등도 이상 양성 전립선비대증 소견, 또는 혈청 전립선특이항원(Prostate specific antigen, PSA) 수치 1.4ng/ml 이상 등 2가지 조건을 충족해야 한다. 

듀오다트는 5α-환원요소 억제제(두타스테리드)와 α1a-아드레날린 수용체 차단제(탐스로신염산염) 역할을 한다. 먼저, 두타스테리드 성분은 테스토스테론이 5α-디하이드로테스토스테론(DHT)으로 전환하는 것을 담당하며, 제1형과 제2형의 5α-환원효소 동종효소를 둘 다 억제한다. 탐스로신염산염은 전립선 간질 내 평활근과 방광목에 있는 α1a-아드레날린 수용체를 차단한다.

이로써 두타스테리드와 탐스로신염산이 상보적 작용으로 증상을 빠르게 개선하고 장기간 질환 조절을 기대할 수 있다는 것이다. 

실제 듀오다트 허가 임상인 CombAT 임상을 보면 4년간 4844명의 전립선비대증 환자 대상으로 두타스테리드, 탐스로신 단독 투여군 대비 IPSS 점수 증상 개선이 나타났다. 두타스테리드+탐스로신염산염 병용 3개월 시점에 탐스로신염산염 단독요법 투여군과 같은 빠른 증상 개선을 보였다는 결과다. 이 효과는 9개월 시점에서 우월한 증상 개선으로 나타나 48개월까지 유지됐다. 

한편, 듀오다트는 지난 2010년 EU와 미국FDA(제품명 잘린(Jalyn))허가를 받았고, 작년 5월 국내 허가가 이뤄졌다. 현재 전세계 39개 국가에서 사용된다.

▶한국다케다제약 '킨텔레스'

한국다케다는 지난 2월 17일 크론병·궤양성 대장염 치료제 '킨텔레스(베돌리주맙)'의 새로운 피하주사(subcutaneous injection, SC) 제형 허가를 받았다.

새로운 피하주사제는 중증도~중증 활성 크론병과 궤양성 대장염 치료에 쓸 수 있다. 용법은 킨텔레스300mg을 0주와 2주 정맥 투여 후 6주 시점에 반응을 보인 환자에게 매 2주마다 108mg을 피하 주입한다.

그간 킨텔레스는 정맥주사(intravenous injection, IV)로 사용됐다. 정맥주사 투여 시간은 1회 약 30분이 소요된다. 그러나 다케다는 피하주사제로 허가받음으로써 염증성장질환 치료에 편의성을 개선했다.

▶노바티스 '엔트레스토'

노바티스 만성심부전 치료제 '엔트레스토(사쿠비트릴/발사르탄)'는 올해 3월 1일부터 급성 심부전 입원 환자의 1차 치료제로 급여 적용이 확대됐다.

이에 따라 급성 비보상성 심부전으로 입원, 혈역학적으로 안정화 된 환자는 ACE 억제제 또는 안지오텐신2(Angiotensin II) 수용체 차단제를 투여하지 않았어도 건보 적용을 받을 수 있다.

이번 급여 확대는 PIONEER-HF 연구를 토대로 했다. 연구 결과 투여 1주 이후부터 NT-proBNP의 유의한 감소가 확인됐다. 엔트레스토의 임상적 유용성은 심부전을 새로 진단 받은 환자, RASi 복용력이 없는 환자 등 다양한 환자군에서 일관됐다.

한편, 엔트레스토는 지난 2월 14일에는 좌심실 수축 기능이 정상보다 낮은 만성 심부전 환자 대상 적응증을 추가했다. 한국노바티스는 "국내 최초로 가장 넓은 범위의 만성 심부전 적응증 획득"이라고 강조했다.

▶노바티스 '루타테라'

한국노바티스 신경내분비종양 치료제 '루타테라(성분명 루테튬(177Lu)옥소도트레오타이드)'는 지난 3월 1일부터 총 2개의 적응증에 보험급여가 적용됐다.

먼저, 절제가 불가능하고 분화가 좋은 소마토스타틴 수용체 양성의 진행성 또는 전이성 위장관 신경내분비종양(gastrointestinal neuroendocrine tumour, GI-NET) 성인 환자 치료 3차 이상에 인정된다. 

다음으로 췌장 신경내분비종양(pancreas neuroendocrine tumour, P-NET) 성인 환자의 4차 이상 치료에 보험 혜택을 받을 수 있다.

루타테라는 전세계 최초로 두 적응증 치료를 위해 허가된 제품이다. 방사성 리간드 치료제(radioligand therapy, RLT)로 종양 세포 표면에 있는 소마토스타틴 수용체(somatostatin receptor, SSTR)에 결합해 방사선 조사를 통한 표적 종양 세포를 사멸시키는 펩타이드 수용체 방사성핵종 치료제다.

이번 급여 인정은 3상 연구인 NETTER-13과 1/2상인 ERASMUS에 기반한다. 두 임상은 루타테라 효능, 효과와 안전성을 확인했다.

NETTER-1 임상 1차 평가지표는 무진행 생존기간이다. 1차 분석 시점에 고용량 지속성 옥트레오타이드를 투여한 대조군은 8.4개월이었지만 루타테라 투여군은 중앙값에 도달하지 않아 더욱 긴 효과를 보였다. 여기에 대조군 대비 질병 진행과 사망 위험도 82% 줄였다.