“임상 시작용량 설정 시 사고전환 필요”

“임상시험에서 약물의 시작용량을 설정할 때 국내 경우 toxicology를 위주로 개념을 잡아 가지만 이에 Biology, pharmacology를 함께 고려해야 한다”

15일 한국신약개발연구조합(회장 길찬호) 제약개발연구회가 “의약품 개발전략 및 규제”를 주제로 한 제 1회 프리미엄세미나에서 분당 서울대병원 정재용 교수는 이 같은 의견을 발표했다. 더불어 임상의사와 임상개발자 간의 소통을 강조한 것.

이날 정 교수는 ‘비임상자료 분석을 통한 임상 용량 도출’ 전략 발표에 앞서 임상시험을 △약과 인체와의 상호작용을 보는 ‘탐색형 임상’ △약물과 질병의 상호작용을 살피는 ‘확증형 임상’으로 구분해 설명했다.

특히 임상 용량 도출은 임상시험의 궁극적 목적으로, 비임상자료를 근거로 1상 임상시험 최대 시작용량 설정과 약동학을 예측함에 있어 그 중요성을 강조했다.

이어 1상에서 치료용량이 좁은 경우에 시작용량보다 작아지면 이하 농도에서 어떤 작용을 일으키는지 알 수 없어 불필요한 시간과 돈을 소비하며 시험 자체가 중단되는 사례가 있다고 밝혔다.

때문에 임상단계로 넘어와 비임상자료 연관성이 단절되는 현상이 종종 발생하는데 이를 위해 사용되는 5단계를 설명했다.

더불어 임상약동학 예측에 있어 현재 Allometry, PBPK(physiologically based pharmacokinetic model), Microdosing 방법을 사용하게 된다는 것.

현재 글로벌제약사의 임상용량 도출 접근법은 후보물질 도출 후 바로 랫드 PK시험 진행과 NOAEL＞10mg/kg, 대사체 확인 등을 고려한다고 소개했다.

반면 정 교수는 "국내경우 임상 유효용량 예측에 있어 NOAEL, HED, MRSD, PAD, HEPAD 등을 고려 제출하는 데 PAD가 제시되지 않은 상황에서 ED50을 10으로 나눠 예측하는 기준은 현재 어떠한 참고자료도 없어 의문이 든다"고 지적했다.

이는 약력학적으로 봤을 때 ED50은 9로 나눠져야 수치가 적합성을 가지며 실제 그래프의 경사도를 결정하는 기준은 이론과 달리 시그모이드한 형태를 가지기 때문.

이날 정 교수는 “시작용량 설정단계는 안전성을 예상하는 최고 허용용량 (NOAEL)에서 효과가 있을 것으로 추정되는 최소용량 (MABEL)으로 사고의 전환이 필요하다”고 제안했다.

이어 “1상 시험에서는 비임상에서 미처 예측하지 못한 과민반응, 바이오의약품 ONSET ADR 지연현상 등을 고려해봐야 한다”고 설명했다.

마지막으로 그는 “미국 NOAEL 가이드라인은 시작용량 설정에 국한돼 있다”면서 “초기 단계 즉 가능한 1상부터 PKPB를 시행해야 향후 시험의 진행상황을 종합적으로 검토하는데 유리하고, 건강인과 환자 자료의 상관관계 분석에도 유용할 것”이라고 언급했다.

원종혁 every83@pharmnews.co.kr 다른기사 보기