[팜뉴스=최선재 기자] '기허가 의약품의 신규 적응증 복합제' 개발을 향한 업계의 관심이 뜨겁다. 여러 개의 작용기전, 치료 목표를 이용해서 치료 반응을 개선하고, 약물 저항성이나 이상 반응을 최소화할 수 있기 때문이다. 팜뉴스가 백주현 식약처(식품의약품안전평가원 종양항생약품과) 연구관의 식약처 설명회 목소리와 가이드라인을 토대로 '기허가 의약품 복합제 개발'의 숨은 디테일을 전한다. 

# 국내 이미 허가된 의약품 '전제'

2015년, 기존의 복합제 임상시험 가이드라인이 발간됐다. 여기에도 신규 적응증을 포함한 복합제 개발에 대한 사항이 아주 간략하게 들어있었다.

이번 가이드라인은 그 부분을 조금 더 자세하게 나열한 것으로 기허가 의약품의 신규 적응증 복합제 개발의 기본원칙, 일반적 고려사항, 비임상시험, 임상시험에 대한 권고사항이 안내됐다. 

중요한 사실은 기존의 동일한 효능·효과를 토대로 복합제를 개발하는 게 아니라는 점이다. 국내 이미 허가된 바 있는 의약품으로 구성된 복합제로서, 개발하고자 하는 복합제의 효능‧효과에 대하여 허가되지 않은 개별 성분을 포함하는 복합제에 적용된다.

# 기허가 신규 적응증 복합제 개발 요건은? 

보통 단일제에 대한 안전성과 유효성을 입증하고, 복합제로 개발하는 것이 가장 적절하다. 

그러나 어떤 경우에는 개별 약물의 특성에 따라 임상시험을 수행하는 것이 적절하지 않거나 임상 정보 수집이 어려울 수도 있다.

특히 '생명을 위협하는 질환 또는 중대한 질병 치료의 목적'이 있거나 내성이나 부작용 감소를 목표하는 경우가 바로 그것이다. 

생물학적 근거가 매우 강하여, 복합제 개발의 타당성이 설명된 경우도 마찬가지다. 

# 복합제 개발 타당성 설명, 복합제 독성 자료 제출 필요

비임상 약리시험에서는 복합제 개발의 타당성이 설명돼야 한다. 

즉, 복합제 개발을 위해서는 개발하고자 하는 질환에 대한 생물학적 정보가 충분히 제공되어야 하며 해당 질병 또는 증상을 치료하기 위하여 두 성분을 병용하는 것에 대한 타당성이 생물학적으로 설명되어야 한다.

독성 시험에서는 목표하는 용량이 개별용량보다 높지 않다면 개별적인 독성 자료는 필요 없다. 다만 복합제에 대한 독성 자료를 제출해야 한다.

# 요인 설계, 임상 3상 용법· 용량 근거 마련 

초기 임상의 경우 개별 용량이 증가된 경우 안전성에 대한 추가 자료 검토가 필요하다. 상호작용 시험 또는 용량 가능 시험 등 임상약리시험도 초기 단계에서 중요한 부분이다.

이런 자료를 토대로 용량 탐색 시험도 필요하다. 복합제이기 때문에 여러 제한된 용량이 있다. 요인 설계를 통해 임상 3상의 용법· 용량 근거를 마련하면 된다.

2개의 성분으로 구성된 복합제에서 약물의 활성이 현저히 다른 경우에는 활성이 큰 약물을 여러 가지 용량으로 함유하는 복합제에 대해 시험하는 것이 더 중요할 수 있다. 

마찬가지로 2개의 성분 중 유의하게 독성이 높은 약물이 있다면 해당 약물에 대해 여러 가지 용량을 시험하는 것이 중요하다.

# 임상 3상 진행 '위약군' 포함

다만 3상을 진행할 때는 위약군과 각각의 단일제를 기본으로 해야 한다. 복합제의 치료 효과를 확인하기 위해 위약군을 둔다. 

원칙적으로는 3상 임상시험에서 복합제 투여 시 개별 성분 단독 투여에 비해 우월한 효과를 나타내는 것을 확증할 수 있도록 위약군, 각 단일제 치료군 및 복합제를 포함하는 요인 설계가 권장된다. 

위약군(또는 표준치료군)을 포함하지 않는 요인 설계를 사용하는 경우, 개별 성분의 기여도는 확인할 수 있지만 복합제의 치료 효과(효과 크기)를 직접적으로 입증하는 것은 불가능하다.