지난 3월 7일, 바이든 대통령은 국정연설에서도 “누구도 단순히 마리화나를 사용하거나 소지한 이유만으로 투옥되어서는 안 된다는 뜻과 마리화나의 통제 약물 재분류 검토 지시”를 언급하였다. 바이든 대통령은 선거 연도의 중요한 국정연설에서 마리화나를 언급함으로써 마리화나 문제의 중요성을 드러내었다.

대마초 Schedule 변경 연합이 의뢰한 전국 여론 조사에 따르면, 미국 18~25세 유권자의 압도적 다수(65%)가 대마초 Schedule을 변경하려는 대통령의 노력을 지지했으며 미국인의 70%가 연방 마리화나 합법화를 지지했다.

“마리화나의 통제 Schedule 변경”에 대하여 마약단속국(Drug Enforcement Administration, DEA)이 아직까지 검토 중에 있지만, 어떤 형태로든 현 통제 Schedule은 변경될 것으로 예측되고 있다.

DEA는 수개월 동안 보건복지부(Department of Health and Human Services, HHS)의 권고 사항을 검토해 왔지만 아직 의견을 발표하지 않았다. 조만간 의견이 나올 것으로 예상되며, 의견이 발표되어도 최대 60일간의 추가 공개 검토가 이루어져야 한다.

대통령 국정연설의 후속 조치로 해리스 부통령이 조만간 마리화나 규제 개혁에 관한 행정부의 첫 공개 행사를 개최할 예정인 것으로 보도되고 있다. 해리스는 예술가 Fat Joe와 켄터키 주지사 Andy Beshear, 대마초 사용 유죄 판결 후 사면을 받은 사람들이 참석하는 원탁 토론회를 개최할 예정이다.

여전히 DEA의 전문가들은 대마초의 Schedule 변경이 공중보건과 법 집행, 경제에 큰 영향을 미치기 때문에 대마초 통제 Schedule의 조정을 위해선 보다 확실한 과학적 근거와 더 많은 연구가 필요하다고 주장하고 있다.

지난 칼럼에 이어, HHS가 DEA에 보낸 공문 내용 중 마리화나의 통제 Schedule 조정 기준으로서 제시된 세 번째 기준 즉, 마리화나에 관한 “최신 과학적 지식”을 살펴보았다. 이전 대마 관련 칼럼의 내용과 중복되는 점이 있지만, 이번 칼럼에서는 HHS의 보고서 내용을 충실하게 전하는 데 의미를 두었다.

반복하거니와 미국 CSA, 21 U.S.C. 811(b)에 따라 통제물질의 수준을 정하는 8가지의 기준은 ① 실제 또는 상대적 남용 가능성, ② 약리효과의 과학적 근거, ③ 최신 과학적 지식, ④ 남용의 이력과 패턴, ⑤ 남용의 범위(경향), 기간 및 유의성, ⑥ 공중보건에 대한 위험, ⑦ 정신적 또는 육체적 의존성, ⑧ 해당 물질이 이미 통제되고 있는 물질의 직접적 전구체인지 여부이다.

바이든 대통령의 국정연설에서 마리화나에 관한 언급은 다음과 같다.

“Keep building public trust, as I’ve been doing by taking executive action on police reform, and calling for it to be the law of the land, directing my Cabinet to review the federal classification of marijuana, and expunging thousands of convictions for mere possession, because no one should be jailed for using or possessing marijuana!”

의료용 대마는 Cannabis sativa L. (C. sativa)를 기원으로 여기고 있지만 고도의 다형성종(polymorphic species)으로 알려져 있고 대표적 변종인 Cannabis indica Lam.과 Cannabis ruderalis Janisch 외에도 수백 개의 변종들이 재배되고 있으면 그 종과 재배 조건에 따라 함유 성분의 종류와 각 함유 성분의 양이 다르다.

각종의 화학적 프로필에 따라 약효가 결정되는데, 이를 ‘chemovar’라는 용어로 설명하고 있다.

C. sativa를 중심으로 살펴보면, 함유 성분 중 주요 약리 활성을 나타내는 성분인 칸나비노이드(cannabinoids, CB)는 C21 테르펜 화합물들(terpenophenolic compounds)로 가장 풍부하게 함유된 CB는 Δ9-Tetrahydrocannabinol(Δ9-THC)과 cannabidiol(CBD)의 산성형(cannabinoic acid)이다.

CB가 살아있는 식물 내에선 비활성인 산성형으로 존재하다가 가열 등의 처리로 decarboxylation되어 활성형으로 전환된다. 또한 CB의 양과 순도가 종과 재배 조건에 따라 다르기도 하지만 수확과 수확 후 보존과 처리 과정에 따라서도 달라진다.

마리화나의 약물 의존과 남용은 Δ9-THC의 정신약리 활성에 기초하는데, Δ9-THC는 물에 녹지 않는 극-친유성 수지로 열에 노출되면 광-불안정하고 휘발된다. 또한, Δ9-THC는 C-6a와 C-10a에 2개의 키랄 중심이 있어 4개의 부분입체이성질체를 갖는 광학 활성 물질이다.

식물에서는 (-)-트랜스 이성질체가 선호적으로 형성되고 이 이성질체는 (+)-트랜스 이성질체보다 6~100배 더 강한 약리 활성을 나타낸다. 이러한 특성에 따라 마리화나 또는 관련 제품을 투여하는 방식은 4가지이다.

즉, 마른 잎이나 꽃을 담배처럼 흡연(smoking, vapeing, pre-roll)하거나 농축(shatter나 wax, butter, hash, resin, rosin 형태)하여 흡입, 음식(빵, 초콜릿, 음료, 캔디, 스낵 등)에 넣어서 섭취, 피부나 점막에 바르거나 부착(연고, 로션, 크림, 피부투과 제제)한다. 결국 Controlled Substances Act(CSA)의 마리화나 규제 기준은 Δ9-THC의 성질에 기초하고 있다. 2018년 Farm Bill의 결과로 대마(cannabis)가 햄프(Hemp)와 마리화나로 구별되어, 햄프 시장이 크게 확대되었다.

이상에서 보는 바와 같이 HHS가 분석한 마리화나의 화학적 정보에서 특별히 새로운 것은 없다. 잘 알려진 것처럼 마리화나는 복잡한 ‘chemovar’를 가지고 있고 다양한 형태로 제공될 수 있는 역동적인 천연물이다.

마리화나 흡연 시 Δ9-THC의 약물 동태 연구를 위한 표준 조건은 5초간 흡입을 준비하여 5초간 흡입하고 호기까지 10초간 유지하는 방식이다. 이를 40초 간격으로 반복한다.

흡입 시 Δ9-THC의 흡수 속도는 매우 빨라서 정맥 내 투여보다 빠르게 효과가 나타나기도 하는데, 6∼10분 만에 최고 혈중농도에 도달하지만 최고 혈중 농도 도달 시점과 최고 효과 발현 시점은 일치하지 않고 효과 발현은 지연된다.

마리화나 흡입 시 Δ9-THC의 생체이용률(bioavailability)은 10∼35%이다. 흡연 중에 연기로 새어나가고 열분해도 일어나며, 불완전하게 흡수되고, 폐 대사가 일어나서 생체이융률이 낮아진다.

마리화나 또는 Δ9-THC를 경구 투여하면 투여 30∼90분 후에 약효가 나타나기 시작하고 최고 효과는 1.5∼3시간 후에 나타나며, 4∼12시간 동안 약효가 지속된다. 경구투여 시 낮은 소화기 흡수율과 간 1차 대사 효과로 생체이융률은 5∼20%에 불과하다.

투여 경로에 상관없이 Δ9-THC의 분포와 대사, 배설은 유사하다. Δ9-THC가 매우 지질 친화적이어서 혈중 Δ9-THC는 폐와 심장, 뇌, 간 등의 타 조직으로 빠르게 분포하며, 반복 투여 시 지방조직에 축적되는 비율이 더 높다.

Δ9-THC의 주요 일차 대사효소는 CYP2C9와 CYP2C19, CYP3A4이고 일차 대사산물은 활성을 유지할 수 있으며, 주요 활성 대사체는 11-hydroxy-∆9-THC이다. 최종 대사산물은 glucuronide-포합체이다. 혈 중 Δ9-THC가 지방조직과 같은 타조직으로 재분포되는 비율이 대사되는 비율보다 더 높아서 최종 소실 반감기가 긴 편이며, 투여 빈도와 기간에 따라 다르다.

단기적 사용자에서 반감기가 1∼3일 반면 장기적 사용자에서 반감기는 5∼13일이다. 투여된 Δ9-THC의 대부분은 변으로 배설되고 장간순환(enterohepatic circulation)되기도 한다.

HHS는 결론적으로 "마리화나의 약동학적 프로필은 투여 경로에 따라 크게 달라질 수 있다"고 평가하였다.

HHS는 마리화나의 약물 통제 Schedule 조정과 관련하여 마리화나의 현 의료적 사용(currently accepted medical use, CAMU)을 2단계로 나누어 조사·분석하였다.

CAMU 조사의 파트 1에서, 보건차관보실(Office of the Assistant Secretary for Health, OASH)은 주 승인 프로그램에서 면허를 소지한 의료 서비스 제공자(healthcare providers, HCPs)가 마리화나를 의료적으로 사용한 사례와 인정을 광범위하게 조사하였다.

CAMU 조사의 파트 2에서는 파트 1 평가에 충족되는 의학적 사례 중에 과학적 근거가 있는지 여부를 분석하였다. 파트 2의 평가가 FDA의 의약품 승인 기준에 따른 안전성과 유효성의 판정을 의미하는 것은 아니다.

CAMU 조사 파트 1에서 OASH는 주 법에 따라 30,000명 이상의 HCP가 600만 명이 넘는 등록 환자에게 마리화나 사용을 권장할 권한이 있음을 확인하였다. 마리화나가 광범위하고 다양한 의학적 상황에서 임상적으로 사용되고 있고, 미국 전역의 여러 관할권에서 마리화나의 의료 적용 프로그램들이 수년 동안 가동되었음을 알 수 있다.

OASH의 파트 1 조사 결과를 종합하여 FDA가 CAMU 조사 파트 2 평가를 실시하였다. FDA는 CAMU 조사 파트 1의 평가 결과와 주 승인 프로그램의 정보를 참고로 마리화나가 현재 의학적으로 사용되는 상황을 7개 적응증으로 분류하여 CAMU 조사 파트 2 평가를 실시했다.

“마리화나가 의료 목적으로 어떻게, 어느 정도 활용되고 있는지?” 7가지 적응증 즉, 거식증과 불안, 뇌전증, 염증성 장 질환(IBD), 메스꺼움과 구토, 통증, 외상후 스트레스 장애(PTSD)을 대상으로 조사·분석하였다.

안전성과 유효성에 대한 연구 자료와 관련 전문 학회의 의견, 주 의료용 마리화나 프로그램, 전국 설문 조사의 데이터, FDA 승인 마리화나 라벨링을 분석하였다. 임상 연구 기준 준수와 발표 저널, 자격을 갖춘 전문가 집단의 의견, HCP에게 제공된 의료 사용에 대한 지침을 과학적 근거로 평가하였다.

평가 결과 적응증 ​​전반에 걸쳐 혼합된 근거들이 확인되었다. 마리화나를 통증(특히 신경병증성 통증) 치료에 적용한 근거가 가장 많았다.

플로리다 대학 역학조사팀은 마리화나가 통증 제어에 유효하며 다른 일부 적응증에도 유효할 수 있음을 보고했는데, 그 근거의 수준은 낮음에서 중간 정도였고 높은 수준의 근거를 확보하지 못했다.

The Agency for Healthcare Research and Quality’s (AHRQ)는 통증 치료에 마리화나가 유효하나 어지러움과 메스꺼움, 진정 등의 부작용 발생 위험을 지적하였다.

마리화나의 치료적 사용에서 마리화나 사용을 배제할 만한 안전성 문제들이 확인되지 않았지만, 안전성 평가를 위한 엄격한 임상 시험 조건에서 시행된 자료들이 매우 부족하고, 의학적 사용 관점에서 평가된 관찰 연구 결과물의 대부분은 신뢰도에 대한 우려로 인해 최종 근거자료에서 제외되었다.

다만, 마리화나 처치 군을 위약이나 활성 대조군과 비교하였을 때 위해 반응의 발생 빈도가 더 많지 않았고 발생하더라도 경증에서 중등도 범위에 있었다. 그러나 비의료용(오락용)으로 사용할 경우 심각한 위해반응이 있을 수 있다.

이번 조사에서 마리화나의 사용 이유(의료용/오락용)를 구별하는 데 필요한 요소가 부족하지만 나이가 들수록 마리화나의 의학적 사용이 증가함을 알 수 있었고, 한 설문 조사에 따르면 7종에 해당하는 증상을 가진 사람들 중 약 절반이 의료 전문가에게 의료용 마리화나 사용을 요청하였다.

비의료적 사용의 위험을 평가하기 위한 조사에서 Schedule I과 Ⅱ 약물들에 비해 단일 약물 사용 과다 복용으로 인한 사망이나 입원과 같은 위험이 덜 우려스러운 것으로 나타났다. 그러나 어린이나 청소년의 경우 마리화나 중독과 관련된 응급실 방문 및 입원 비율이 헤로인과 코카인, 벤조디아제핀(진정·수면제)보다 높았다.

대다수의 전문 단체는 각자의 전문 분야에서 마리화나 사용을 권장하지 않았고, 미국 정신의학회(APA)는 마리화나가 특정 정신 질환을 악화시킨다고 진술하였다.

조사 결과를 종합하면, 통증과 식욕부진, 메스꺼움-구토(예: 화학요법으로 인한)의 치료에 마리화나를 사용할 만한 과학적 근거가 있으며, 상당수의 HSPs들이 과학적 근거가 불충분함에도 불안과 뇌전증, 염증성 장 질환, 메스꺼움-구토, 외상후 스트레스 장애의 치료에 마리화나를 사용하고 있고, 마리화나의 의료목적 사용 사례에서 그 사용을 제한할 정도의 위해나 위험을 초래할 만한 안전 문제는 확인되지 않았다.

위에서 정리된 정보에 기초하면 마리화나와 그 주요 성분들(Δ9-THC와 CBD)이 FDA의 승인을 받거나 승인 없이 미국 전 지역에서 질병의 치료에 사용되고 있다.

통증과 식욕부진, 메스꺼움-구토의 치료에 마리화나가 유효하다는 과학적 근거가 있으며 의료 목적으로 마리화나를 사용함을 제한할 만한 위해나 위험은 없다. 이에 기초하면 마리화나를 CSA의 약물 통제 ScheduleⅠ에 두는 것은 부적절하다.

마리화나와 관련 제제들은 Δ9-THC의 약리 작용을 통해 약물 의존과 남용을 유발할 수 있고, 이러한 작용은 오락목적 사용과 중독을 유도하여 보건과 사회 안녕에 위험을 초래할 수 있다. 이에 기초하면 마리화나를 CSA의 약물 통제 ScheduleⅡ∼Ⅳ에 등록된 약물들과 비교하여 ScheduleⅡ∼Ⅳ의 어딘가에 두어야 할 것이다.

다만, 위와 같은 고려는 어디까지나 미국의 상황이다. 우리나라에선 마리화나를 의료 목적으로 사용하는 사례가 없으므로 우리의 선택과 규제는 미국과 달라져야 한다.