[팜뉴스=김태일 기자] 레포트렉티닙(repotrectinib)이 ROS1 돌연변이 폐암에서 새로운 표적치료제로 효과와 안전성을 입증했다. 무진행생존기간 중앙값 35.7개월으로 이전 치료제 대비 2배 상승한 것이 확인된 것이다. 전체 폐암 2%를 차지하는 ROS1 돌연변이 폐암은 크리조티닙(crizotinib)과 엔트렉티닙(entrectinib) 성분의 표적치료제 사용을 통한 치료법이 사용됐다. 치료 효과는 객관적반응률 70%, 무진행생존기간 15~19개월 정도다. 그러나 표적치료제 내성이 생긴 후에는 세포독성항암제 외에 효과적인 치료 대안이 없고 두 약제 모두 뇌투과력이 약해 내성 환자 약 70%는 뇌전이 발생 또는 악화를 보이는 것이 문제로 지적돼 새로운 표적치료제의 필요성이 대두됐다. 다국가 1⸱2상 임상 ‘트리덴트-1’(TRIDENT-1) 연구를 이끌며 차세대 ROS1 표적치료제인 레포트렉티닙의 효과와 안전성을 입증한 연세암병원 폐암센터 조병철 교수를 만나 새로운 표적치료제에 대해 들어봤다.

# 종양학 분야 교신저자 최초로 ‘뉴잉글랜드 저널 오브 메디신’(New England Journal of Medicine, IF 176.082)에 게재됐다. NEJM은 어떤 부분에 주목했나.

ROS-1 돌연변이 폐암에서 그동안의 표적 치료제인 젤코리, 엔트렉티닙(entrectinib)과 같은 1세대 표적치료제들은 통상적으로 15~20개월 정도의 기간이 지난 후에는 내성이 생긴다. 특히 많은 환자에서 내성 돌연변이가 발생하며 약 70% 환자들에게서는 뇌전이를 동반하기 때문에 이러한 기존 치료제들의 한계점을 혁신적으로 극복한 레포트렉티닙(repotrectinib)이라는 약재의 효과와 안전성에 대해 NEJM에서 인정받아 게재 확정될 수 있었다.

# 연구를 시작하게 된 동기는.

기존 치료제가 초기 효과는 좋지만, 대다수 환자에서 대부분 2년 이내에 내성이 새기고, 특히 기존 치료제들은 뇌전이를 억제하는 효과 면에서 우수하지 못했기 때문에 새로운 ROS-1 변이 폐암 환자들에 대해서 새로운 표적 치료제를 개발하는 게 필요했다.

레포트렉티닙이라는 약재가 터닝포인트 테라퓨틱스에서 개발되는 과정에서 다안암 연구실에서 여러 ROS-1 변이 세포주 및 동물 모델을 가지고 전임상 연구를 통해 우수한 항종양 효과와 특히 뇌전이에 대한 효과를 증명했다. 이러한 전임상 연구 결과에 고무되어 글로벌 1상 임상을 진행했다.

# 기존 표적치료제와 가장 큰 차이는.

기존 치료제와의 가장 큰 차이점을 세 가지다.

첫 번째, 타겟을 억제하는 능력이다. 렉포트렉티닙은 타겟을 억제하는 능력 면에서 기존의 약재에 비해 월등히 좋은 타겟 억제 능력을 가지고 있다. 여러 세포주와 동물 모델에서 ROS-1 변이에 대해 레포트렉티닙은 젤코리, 엔트렉티닙에 비해 우수한 타겟 억제 능력을 보여주었다. 또한, 임상연구를 통해서 레포트렉티닙은 반응률 79%, 무진행생존기간 36개월로 매우 우수한 효과를 증명했다.

두 번째, 렉포트렉티닙은 기존의 ROS-1 표적 치료제의 내성을 억제하는 효과를 가지고 있다. 이러한 효과는 이미 전임상 연구를 통해서도 입증이 되었지만, 본 임상 연구에서 이러한 내성 환자군에서 반응률 38%, 무진행 생존기간 9개월로 증명되었으며 특히 내성 변이가 있는 환자에서 반응률이 59%, 무진행생존기간이 9.2개월로 보고했다.

마지막으로, 중요한 이 약재의 장점은 뇌전이에 대한 효과다. 본 임상 연구에서 레포트렉티닙은 우수한 뇌전이 효과를 증명했다. 뇌로 전이된 환자의 두개강 내 객관적 반응률은 89%였다.

# 뇌전이가 있는 환자에서도 우수한 효과를 보였다. 내성이 생긴 환자들에게도 큰 도움되나.

그렇다. 지금까지 레포트렉티닙이 승인받기 전에는 기존의 ROS-1 변이 환자에서 사용하는 젤코리나 엔트렉티닙에 내성이 생겼을 때 효과를 보이는 표적 치료제는 없었다. 이번 임상을 통해서 레포트렉티닙은 56명의 기존 치료제에 내성이 생긴 환자에서 반응률 38%, 무진행 생존기간 9개월을 보였으며, 특히 내성 변이가 생긴 17명의 환자에서 반응률 59%, 무진행 생존기간 9.2개월을 보였다.

# 부작용에 대한 문제는.

레포트렉티닙에 의한 가장 흔한 부작용은 ‘어지러움증’으로 보고됐다. 하지만 대부분의 어지러움증은 경도의 수준이었고, 어지러움증으로 인한 약물의 용량 감량 또는 약물의 중단 비율은 낮았다.

# 레포트렉티닙 관련 추가 연구나 이외에 따로 연구하고 계시는 분야 등 향후 계획은.

현재 ROS-1 변이 이외에도 NTRK 변이가 있는 고형암에서도 글로벌 임상을 진행하고 있다. 또한, 레포트렉티닙도 결국은 환자에서 내성을 보일 수 있기에 이에 대한 내성기전연구가 향후 차세대 ROS-1 변이에 대한 표적 치료제를 개발하는 데 필수적인 데이터가 될 것이다.