[팜뉴스=김민건 기자] 다양한 연구 결과를 통해 만성 B형간염 조기 단계에서 항바이러스제 치료의 중요성이 커지고 있다. B형간염 바이러스(HBV)로 발생한 만성 B형간염이 염증, 진행성 간 손상, 만성 간질환 등을 일으켜 심하면 간경변과 간암으로 이어지면서 사망 위험을 높이기 때문이다.

안상훈 세브란스병원 소화기내과 교수는 "과거 복수가 차거나 식도 정맥류 출혈 같은 심각한 합병증을 동반한 진행성 간경변증 환자가 꽤 많았지만 최근에는 만성 B·C형간염 치료제 발전으로 중증 환자가 대폭 줄었다"고 말했다.

이어 "하지만 간암은 여전히 많이 발생하고 있다. 현재 간암 발생을 예방하기 위한 치료를 하는 만성 간염 환자나 그럼에도 불구하고 간암이 발생한 환자들이 종합병원을 찾고 있다"고 말했다.

국내 만성 간염, 간경병증 환자 약 70%, 간암 환자 56~75%가 만성 B형간염으로 진단된다. 간암에 의한 사망률은 폐암에 이어 2위일 정도로 높다. 특히 만성 B형간염이 원인인 경우 만성 C형간염에 의한 간암보다 이른 나이에 발생하는 경향이 있어 초치료가 더욱 중요해지고 있다.

지난 3월 보건복지부는 국내 만성 B형간염 조기치료 중요성을 반영해 항바이러스제 급여 기준을 넓혔다. 경구용 만성 B형간염 치료제 요양급여 세부 인정 기준을 확대함으로써 더 많은 환자에서 조기치료를 할 수 있게 됐다. 간 손상 정도를 평가하는 AST(Aspartate aminotransferase)와 ALT(ALanine aminoTransferase) 수치 중 하나만 기준치 이상이면 급여 처방이 가능해진 것이다. 

안 교수는 "해외 진료 가이드라인에서는 HBeAg 양성·음성을 가리지 않고 혈액에서 바이러스가 검출되고 간 수치가 정상 이상인 경우 모두 치료하는 쪽으로 개정하고 있다. 간암 발생을 억제하고 환자 삶의 질을 향상 시키기 위해 점점 더 치료 시기를 앞당기는 추세다"고 말했다.

대한간학회를 비롯한 국내외 주요 가이드라인은 만성 B형간염 치료에 내성 발현 유전자 장벽이 높은 베믈리디(테노포비르 알라페나미드 헤미푸마르산염, TAF)나 엔테카비어, 베시포비어 등 경구용 항바이러스제 단독요법을 권고하고 있다.

신기능 감소, 골대사 질환 또는 질환 위험이 있는 경우 초치료 경구용 항바이러스제 선택 시 베믈리디나 엔테카비어, 베시포비어를 우선 권고한다.

팜뉴스는 최근 안 교수와 만나 만성 B형간염의 효과적인 최신 치료 전략은 무엇인지 들을 수 있었다. 왜 조기치료가 중요한지, 초치료 전략을 실행하기 위한 효고적인 치료제로 무엇이 있는지 인터뷰를 통해 전한다.

다음은 안 교수와 일문일답.

▶지난 3월 만성 B형간염 항바이러스제 급여 범위가 AST 또는 ALT가 40~80단위면서 간생검에서 중증도 이상 염증 괴사나 문맥주변부 섬유화 이상 단계의 초치료 환자, 간경변 혹은 간세포암종 동반 HBV-DNA 양성 환자까지 확대됐다

"현재 한국은 보험 급여기준이 명확히 정해져 있다. B형간염 표면항원(HBeAg) 양성 환자는 혈중 HBV DNA 수치가 20000 IU/mL 이상이고 간 수치가 정상 상한치의 2배 이상일 경우 사용 가능하다. HBeAg 음성인 경우는 2000 IU/mL 이상이면서 똑같이 간 수치가 상한치의 2배 이상인 때다. 

간 수치의 정상 상한치는 일반적으로 40 IU/L로 정하기 때문에 AST 또는 ALT가 80 IU/L 이상이면 치료가 가능하다. 예를 들어 HBeAg 음성 환자에서 혈중 HBV DNA가 2500 IU/mL, ALT는 85 IU/L이 나왔다면 항바이러스 치료가 가능하다.

그런데 최근 보험 급여 기준이 확대 돼 간 수치가 80 IU/L을 넘지 않더라도 치료가 가능해졌다. 간 수치는 간에 염증이 있는 정도를 의미한다. 치료는 바이러스가 많이 증식하고 간에 염증이 있는 단계에서 시작해야 하는데, 그 기준을 바이러스와 간 내 염증 정도를 보여주는 간 수치로 얘기하는 것이다. 간 수치가 지속적으로 높다는 얘기는 간에 염증이 방치되고 있음을 의미하며 이 경우 간경변으로 진행돼 결과적으로 간기능이 감소한다. 

간 수치 중에 AST와 ALT가 있다. 외국 가이드라인에서는 ALT만 얘기하는 경우가 많은데 알라닌아미노전달효소가 간에 더 특정하게 작용하기 때문이다. 한국은 AST나 ALT 중 하나만 80 IU/L이상이면 보험 급여가 적용된다."

▶급여 확대는 어떤 의미가 있나

"간 전문가들과 진료 가이드라인은 급여 기준인 간 수치가 정상 상한치의 2배 이상이 되지 않더라도 치료가 필요하다고 말해 왔다. 간 수치가 2배 이상이 아니더라도 염증은 계속적으로 있어 치료가 필요하기 때문이다. 하지만 그간 급여 혜택이 제한돼 원활한 치료가 어려웠다. 이번에 그런 부분이 다소 해소됐다고 볼 수 있다."

▶급여 확대로 치료 환경의 변화를 기대하거나 전망한다면

"간경변 및 간암으로 진행할 가능성이 높은 만성 B형간염 환자들을 더 이상적으로 치료할 수 있게 됐다. 그런 점에서 우리나라 간암 및 간경변 환자가 줄어들 거라 기대한다. 결과적으로는 국민건강보험 비용 부담도 줄일 수 있을 것이다. 왜냐면 간질환은 간암과 같은 중증 질환으로 전개됐을 때 비용 부담이 훨씬 커지기 때문이다. 만성 간질환은 경증 단계부터 관리해주는 것이 건보 예산을 효율적으로 사용하는 데에도 비용-효과적이라 할 수 있다."

▶만성 B형간염 진단은 어떻게 하며 급여 확대에 따른 검사는 어떻게 이뤄지나

"이상적인 치료는 급여와 상관없이 가장 최선의 방법을 사용하는 것이다. 그러나 경제적 비용을 고려하면 현실적으로 불가능하다. 그래서 정부는 불가피하게 더 위급한 환자를 선별하고 보험 급여를 통해 지원해준다. 이상적인 치료와 현실적인 치료의 차이다.

우리나라는 전국민 대상으로 신생아 B형간염 예방접종이 의무이다. 따라서 성인 대부분은 만성 B형간염 검사를 거치고 감염 여부를 확인할 수 있다. 신생아 예방접종 외에도 건강검진에도 B형간염 표면항원(HBsAg) 검사가 기본적으로 들어간다. 

문제는 검사 결과가 양성으로 나왔는데도 간 수치(AST 또는 ALT)가 정상이거나, 본인이 증상을 느끼지 못해 병원을 찾지 않는 경우다. 간경변이나 간암 등 중증 간질환 원인 중 60~70%는 만성 B형간염으로 나타난다. 

특히나 간암은 증상이 없다. 간은 신경세포가 없어서 통증을 못 느끼기 때문에 간경변으로 진행되거나 암이 생겨도 환자가 직접 증상을 느끼지 못한다. 그래서 간을 '침묵의 장기'라고 말한다. 만성 B형간염 바이러스 보유자로 진단된 환자들은 건강검진 등 정기적으로 병원을 찾아서 초음파 검사, 염증 치료, 간암 발생 여부 확인 등을 모니터링을 꼭 해야 하며 꾸준히 하는 게 중요하다. 

급여 확대 이전에는 간 조직 검사가 필수적이었기 때문에 대학병원 정도 규모가 아니면 고위험 환자들을 파악하기 어려웠다. 이제는 비침습적인 최신 검사법들이 많이 발전했다. 개인 의원에서도  환자들을 발굴해서 치료를 시작할 수 있게 됐다. 

간섬유화 스캔은 초음파 검사와 비슷하게 음파를 통해 섬유화 정도를 파악할 수 있는 기기다. MRI(자기공명영상)는 좀 더 정확하게 간탄성도 검사할 수 있다. 비침습적 검사로 체내 조직에 물리적으로 영향을 가하지 않고도 안전하게 할 수 있다는 뜻이다. 검사에서 나오는 수치로 염증 또는 간섬유화 2단계 이상이면 항바이러스 치료에 급여 적용이 되는 것으로 달라졌다. 

그렇기 때문에 의사들도 환자가 더 심각한 간질환으로 진행되지 않도록 치료 과정에서 간섬유화 스캔 검사를 고려할 필요가 있다. 반면 이런 검사들을 하지 않고 항바이러스 치료도 하지 않아 간질환이 진행된다면 이를 간과한 의사에게도 책임도 있어진 것이므로 주의할 필요가 있다."

▶간염에서 간암으로 발전할 확률은 치료를 언제 시작하는지에 따라 달라진다고 한다. 이에 따라 조기 치료 중요성이 커졌는데, 만성 B형간염 치료를 시작할 적기는 언제인가

"만성 B형간염의 병기는 5단계로 나눈다. 수직감염으로 어렸을 때부터 B형간염 바이러스에 감염될 경우 만성으로 진행할 확률은 매우 높다. 이 경우 '면역관용기'부터 병기가 진행한다. 면역관용기는 B형간염 바이러스가 많이 증식하고 있지만, 면역기능이 충분히 성숙하지 않아 바이러스와 싸우지는 않고 있는 상태다. 한마디로 간세포에 바이러스가 많은데도 내버려만 두는 상태다. 

전쟁으로 비유하면 이해가 쉽다. 적군이 많이 쳐들어와서 헤집고 다니는데, 아군이 싸우지 않고 가만히만 있어 건물이나 도로 등 제반시설은 부서지지 않고 모두 그대로 깨끗한 것이다. 간염의 면역관용기도 마찬가지다. 간세포도 깨끗하고, 간 수치도 정상이지만 단지 바이러스만 많을 뿐이다.

신체 면역기능이 발달하면 '면역제거기(HBeAg 양성 간염)'가 시작된다. 아군이 조금씩 늘어나고 힘도 세져서 적군과 싸울 수 있게 되는 거다. 그렇게 전투가 시작되고 전쟁터가 망가진다. 적군을 몰아내기 위해 싸우면서 건물과 도로가 모두 부서진다. 간세포도 마찬가지로 이 단계에서 손상을 입는다. 간세포에서 혈액으로 효소가 흘러나와 ALT, AST 수치가 높아진다. 바이러스와 전투가 한창인 이 시기에 지원군을 많이 보내줘야 효과가 있으므로, 대개 면역제거기에 치료를 시작한다.

한바탕 전면전이 끝나고 나서 적군이 거의 전멸하면 혈중 바이러스가 거의 검출되지 않고 간 수치도 정상화되는 '면역 비활동기'에 접어든다. 하지만 소규모 국지전이 발생할 수도 있다. 아군이 이기고 난 뒤에는 적군도 많이 줄었지만 정규군은 아닌 적은 수의 병사들이 게릴라전을 펼친다. 

간으로 따지자면, 적은 양의 바이러스가 지속 검출되며 간 수치는 약간 상승해 있는 경우, 즉 'HBeAg 음성 간염' 시기다. 이 경우도 염증이 지속되면 간경변과 간암으로 진행할 가능성이 높아 치료를 해야 한다. 그러다 결국에 소규모 전투가 모두 종식되고 적군이 완전히 없어지는 시기로 접어든다. 'HBsAg 소실기'다.

최근 해외 진료 가이드라인은 HBeAg 양성, 음성을 가리지 않고 혈액에서 바이러스가 검출되고, 간 수치가 정상 이상인 경우 모두 치료하는 쪽으로 개정하고 있다. 간암 발생을 억제하고 환자 삶의 질을 향상 시키기 위해 점점 치료 시기를 앞당기는 추세다."

▶만성 B형간염 초치료를 위한 약제는 무엇이 있나

"만성 B형간염 진료 가이드라인에서는 베믈리디와 비리어드 엔테카비어, 베시포비어 등 약제를 사용을 권고한다. 그러나 진료 현장에서는 대부분 베믈리디 또는 엔테카비어를 처방하는 중이다. 일부는 아직도 비리어드를 처방하고 있지만 초치료 시는 베믈리디를 사용하는 것이 적절하다.

비리어드는 일부 환자에서 신장 기능 또는 골밀도 감소 부작용 가능성이 있는데, 이러한 문제를 보완한 약제가 베믈리디다. 베믈리디 용량은 비리어드 10분의 1이지만, 간이 치료 성분을 효율적으로 흡수하도록 하는 기전을 갖고 있어 바이러스 억제 효과는 동등하다. 간 수치 개선 등에서도 더 빠르고 높은 유지력을 보여주고 있어, 실제적으로는 베믈리디가 더 개선된 치료옵션이라고 할 수 있다. 

가이드라인에서는 비리어드와 베믈리디를 동등하게 권고하고 있지만, 요즘은 환자들도 능동적으로 정보를 알아보고 오기에 먼저 베믈리디 처방을 요구하기도 한다. 다만 비리어드를 먼저 급여 처방 받은 경우는 베믈리디로 교체가 어려우므로 주의를 요한다.

최근 비리어드나 베믈리디가 간암 발생 위험 감소 측면에서 엔테카비어보다 더 효과가 있다는 연구 결과들이 보고되며, 엔테카비어는 과거에 비해 초치료에서 선호되지 않는 경향이 있다. 결론적으로 이러한 실증적 근거에 기반해 현재 임상 현장 뿐만 아니라 환자들 사이에서도 최신 약제인 베믈리디 사용을 가장 선호한다고 볼 수 있다."

▶만성 B형간염 초치료 대상에 새로운 환자군이 포함됨에 따라, 항바이러스제 선택 시 중요하게 고려하는 요소 역시도 변화가 있을 것 같다. 기존 약제 대비 베믈리디가 개선한 점은 무엇이며 치료 전략은 어떻게 바뀌고 있나

"기존 약제인 비리어드는 기본적으로 바이러스 억제와 간 수치 정상화에 효과가 탁월한 약제다. 혈액에서 바이러스가 검출되지 않고 간 수치도 정상인 좋은 상태를 오랫동안 유지할 수 있고 간암과 간경변 진행도 억제할 수 있다.

그러나 일부 환자에 있어서 신장 세뇨관에 생기는 부작용이 있다. 신장 기능을 측정하는 사구체여과율이(eGFR) 조금씩 감소한다. 일부 환자는 이 수치가 급격하게 악화하면서 큰 문제로 이어지기도 하는데 이를 판코니 증후군(Fanconi syndrome)이라고 한다. 과거에는 부작용이 발생한 경우 투약 용량을 줄였다. 약을 2~3일에 한 번 투약하거나, 투석하는 환자들은 일주일에 한 번씩 복용했다. 

비리어드를 개선한 약제가 베믈리디다. 약제 안전성이 개선됐다는 점이 가장 크다. 베믈리디와 비리어드 두 약제 성분 모두 테노포비어 기반으로 약효는 비슷하지만 베믈리디가 신기능과 골밀도 유지 면에서 훨씬 더 좋은 안전성을 보여주고 있다. 간 수치 개선이 좀 더 빨라서 ALT 정상화율이 높다는 점도 있다. 

베믈리디 캡슐 하나당 25mg으로 300mg인 비리어드의 10분의 1 수준 용량이다. 다른 말로 하면, 베믈리디를 매일 먹어도 비리어드를 2~3일에 한 번 먹었을 때보다 더 적은 용량인 셈이다. 그런데 약물 흡수나 대사율은 베믈리디가 더 좋아서 효과는 동일하다. 이에 베믈리디로 약제를 교체하는 것이 투약 용량을 줄이고, 신장 기능을 개선하는 데도 도움이 된다.

신장 기능이 떨어지는 당뇨나 고혈압 환자들 그리고 고령에 이르면서 골밀도가 감소하는 환자들은 특히 베믈리디가 적합하다. 실제로 국내 성인병 환자들이 점차 많아지면서 동반질환을 가진 만성 B형간염 환자도 많아지고 있다. 그래서 약제 선택 중요성이 부각되는 실정이다."

▶골밀도 감소 우려가 있다면 베믈리디 처방이 치료 혜택을 줄 수 있나

"골밀도 감소가 비리어드 투여로 인한 부작용인지, 노화로 인한 현상인지 다소 판단이 어려운 부분이 있지만, 비리어드 복용 중 사구체여과율이 60 미만으로 감소하거나 골다공증이 있는 경우 비리어드에서 베믈리디로 교체 투여할 수 있다. 비리어드 복용 환자가 골다공증이 있다면 신속히 베믈리디로 교체해야 한다.

고혈압이나 당뇨, 고지혈증 같은 다른 만성질환 치료제들은 약제 변경이 자유롭다. 기존 치료제 효과가 적으면 다른 약으로 쉽게 바꿀 수 있다. 그런데 유독 간질환 환자의 항바이러스제는 교체 투여가 어렵게 돼 있다. 그러다 보니 현재 비리어드보다 베믈리디가 더 개선된 약으로 알려져 있는데도 불구하고, 비리어드를 투여 받던 환자들이 더 높은 안전성으로 새로 출시된 베믈리디를 쓰고 싶다고 해도 바꿔주지 않는다. 

이에 환자 불만은 물론이고 의료진도 난감한 상황이다. 비리어드와 베믈리디는 약가도 큰 차이가 없다. 환자 개인 맞춤형 치료를 고려하기 위해 더 효과가 좋은 약으로 변경하는데 있어 급여가 뒷받침해줄 수 있길 바란다."

▶베믈리디의 초치료 환자군 대상 임상에서 효능·효과는 어땠나

"베믈리디는 HBeAg(B형간염 표면항원) 양성 및 음성 만성 B형간염 초치료 환자가 포함된 임상 3상에서 효과를 입증했다. 치료 시작 후 144주 시점에서 각각 87%, 74%의 높은 바이러스 억제율(HBV DNA <29 IU/mL)을 보였고, 추적관찰 기간 내성 발현이 보고되지 않았다. 신장, 뼈 안전성 프로파일 측면에서도 비교군인 비리어드 대비 사구체여과율과 골밀도 수치의 변화율이 현저히 낮았다.

최근 베믈리디의 8년 치료 데이터가 발표됐다. 대부분은 혈중 HBV DNA가 96~97% 이상 음성으로 유지가 되고 경과도 좋다고 보고됐다. 베믈리디 약제 내성 변이도 발생하지 않았다. 바이러스 억제율, 즉 바이러스가 검출이 되지 않는 비율이 97% 이상 유지됐으며 간 수치도 대부분 정상화됐다.

▶만성 B형간염 항바이러스제 투약을 중단하는 환자도 있나

"HBsAg(S 항원) 소실, 즉 임상적으로 완치됐다고 판단하면 투약을 중단한다. 이런 경우가 매우 드물긴 한데 전혀 없는 것은 아니다. 다만 HBsAg 소실 전 약제를 중단하는 경우 바이러스가 재활성화되기도 한다. 그러면 약제를 다시 투약해야 하는데, 우리나라 보험 급여 기준에 따르면 6개월 이상 약을 중단할 시에는 다시 초치료 기준을 따라야 한다. 

예를 들면, 약제 중단 후 6개월이 지난 환자에서 혈중 HBV DNA 양성이고 간 수치가 정상보다는 높지만 2배 이상으로 올라가지 않는 모호한 경우가 있다. 이 경우 바이러스 증식과 염증이 아주 심하지 않아서 보험 기준에는 들어가지 않지만, 이런 상태가 지속되면 환자 간에는 매우 좋지 않다. 그렇기 때문에 요즘은 (항바이러스제 투약을) 중단하지 않고 완치될 때까지 계속 복용한다."

▶현재 국내 치료 환경에서 만성 B형간염 조기 치료를 활성화하기 위해 개선할 점이 있다면

"소규모 병의원에도 간스캔 검사기계가 보급되거나, 간스캔이나 MRI 의 비침습적 검사가 여의치 않다면 검사가 가능한 기관으로 위탁할 수 있는 환경이 조성돼야 한다고 생각한다. 더불어 검사상 염증 또는 간 섬유화 단계가 F2 이상이 나와서 치료제를 쓸 수 있는 환자는 검사 비용에 대해서도 급여를 적용해야 한다고 본다.

어떤 환자가 혈중 HBV DNA가 높고 간 수치도 높은 상태인데, 간스캔이나 MRI 검사 결과만 기준에 맞으면 투약 가능하다고 했을 때, 마땅히 검사가 필요하지 않겠는가. 이에 대한 검사도 급여가 적용된다면 환자 입장에서도 비용 부담 없이 검사받을 수 있을 것으로 생각한다."

▶만성 B형간염 치료 환경이 나아가야 할 방향을 말한다면

"현재 항바이러스제 투약을 시작할 때 고려하는 가장 중요한 기준은 혈중 HBV DNA와 간 수치이다. 그런데 이 두 가지는 과거에 라미부딘과 인터페론을 사용할 때 초창기 바이러스 반응률 데이터로 만든 지표다. 지금은 항바이러스 치료 목표가 단지 바이러스를 억제하고 염증을 가라앉히는 데만 두지 않는다. 간염 완치에 목표를 두고 간암 발생을 줄이는 쪽으로 치료 목표가 바뀌어 가고 있다. 이에 따라 치료 기준이나 지표도 발맞춰 바뀌어야 한다.

가장 이상적인 치료 기준은 간 수치에 상관없이 바이러스 증식이 확인됐다면 모두 치료할 수 있도록 하는 것이다. 물론 이런 이상과 현실에서 타협점을 찾아야 하고, 이번 급여 확대도 그런 과정의 일부라고 본다. 다만 임상적 근거가 입증되고 건강보험 재정상 큰 문제가 되지 않는다면, 환자들이 적기에 최신 약제를 사용할 수 있도록 하는 것이 바람직하다."

안상훈 교수는?