1940년, Adam등이 칸나비디올(cannabidiol, CBD)을 분리하였고 1960년대에 Raphael Mechoulam 등에 의해 CBD의 분자량이 314.464g/mol이며, cyclohexene 환과 phenol환, pentyl 측쇄로 구성되어 있고 구조 내에 메틸과 n-프로필, n-부틸, n-펜틸 측쇄 유사체들이 있음을 확인한 이래 구조-활성 상관 관계에 관한 많은 연구들이 진행되었다. 아래 그림에서 보는 바와 같이 화학구조가 유사하지만 테트라하이드로칸나비놀(THC)이 평면구조를 보이는 반면 CBD는 굽은 구조이다. 이러한 특성들이 다른 활성을 유발한다. 구조적 특성에 기초하여 CBD는 체내에 들어오면 7번 탄소 위치에 수산화를 시작으로 산화 대사가 일어난다. 약리활성 기전이 매우 복잡하고 대체적으로 천연형인 (-)-CBD는 CBD-수용체에 대한 친화력이 낮지만 (+)-CBD 이성질체는 CB1-과 CB2-수용체에 높은 친화력(nM 수준)을 나타낸다. 지난 컬럼에 이어 이번 컬럼에서도 연구 소재로서 CBD에 관심을 가진 연구자들에게 필요한 CBD의 의약화학적 특성을 살펴보고자 한다.

▷CBD와 그 유사체들의 합성

2020년을 기점으로 미국의 대부분의 주들은 마리화나의 통제된 사용을 허용하고 있다. 그러나 THC는 여전히 남용 위험 때문에 0.3% 또는 0.2%이하로 엄격하게 규제함에 따라 CBD의 효용성은 더욱 높아지고 있다. 대마에서 CBD를 분리하여 순도 높은 CBD를 확보하는데 경제적·기술적 한계가 있고, CBD의 수요를 대마에서 분리 정제로 채우는 것도 충분하지 않은 상황이다. 이에 CBD 합성법으로 Petrzilka, Baek, Mechoulam, Burdick, Dialer, Albizati, Kobayashi, Leahy, Shen and Aisa, Mascal 등의 방법들이 소개되었다. AMRI와 BioVectra, Insys Therapeutics, Johnson Matthey, Noramco, THC Pharm. 등이 CBD를 화학적으로 합성하고 있고, NIDA와 STI Pharmaceuticals, Insys Therapeutics, AMRI, 국립천연물연구센터(NCNPR), THC Pharm, Johnson Matthey, Noramco, Farmabios가 CBD에 대한 약물마스터파일을 FDA에 제시하였다. Noramco, 한 회사가 cGMP 하에서 연간 1800미터톤을 생산할 수 있는 역량을 갖추고 있다. 이에, CBD와 함께 이성체, 대사체, 기대할 수 있는 구조의 설계된 유사체들을 화학적으로 합성하고 있다. 그 예를 아래 그림에서 볼 수 있다. 그 중 일부는 독특한 활성을 나타내는 것으로 알려져 있으나, CBD를 넘어선 유익성을 제시한 경우는 아직 없다.

▷CBD와 유사체들의 Bioactivation

CBD 유사체들의 다중 약리특성과 간에서 대사가 복잡하지만, 3번 탄소의 알킬기와 페놀, 리모넨에 기초하여 표적 작용이 달라진다. CBD 이중결합에 수소화로 H2-CBD와 H4-CBD가 형성되고 이들도 항염과 항경련 활성을 나타내고 CB1-수용체에 중간 정도의 친화력을 가진다. 그러나 대부분은 뇌에서 작동하기보다는 말초 CB1-수용체 등에 작용하여 말초 통증과 염증 조절에 기여하였다. 3번 탄소의 알킬기 유사체인 KLS-13019는 해마신경에서 에탄올 유도 손상과 암모늄 아세테이트를 방지하는데 있어서 CBD보다 50배 효능이 강하였고 독성은 400배나 약했다. KLS-13019는 미토콘드리아 나트륨-칼슘 교환체-1(mNCX-1)를 조절하여 말초신경병증의 치료에 기여할 수 있다. CBD-이성체인 Abn-CBD와 O-1602도 GPR-18와 GPR-55에 작용한다.

CBD는 THC와 유사한 방식으로 대사된다. CYP2C19와 CYP3A4에 의한 산화성 대사로 6번과 7번 탄소에 알릴 수산화가 일어난다. CYP3A5와 CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6도 산화 대사에 관여한다. CBD는 대사효소(CYPs)의 활성을 변화시킬 수 있다. CYP1A1(Ki=0.16 μM)와 CYP1A2 (Ki=0.2.69 μM), CYP1B1(Ki=3.63 μM), CYP2A6(Ki=55 μM), CYP2B6(Ki=0.69 μM), CYP2C9(Ki=5.60 μM), CYP2C11(Ki=20.7 μM), CYP2C19(Ki=0.79 μM), CYP2D6 (Ki=2.42 μM), CYP3A4(Ki=1.0 μM), CYP3A5(Ki=0.19 μM), CYP3A7(Ki=12.3 μM)를 억제한다. 예를 들어 Clobazam을 CBD와 병용하면 Clobazam의 대사 효소를 억제하여 Clobazam의 혈중 농도가 1.7배∼2.2배까지 증가할 수 있고, Clobazam의 활성 대사체인 N-desmethylclobazam의 AUC와 Cmax도 3.4배까지 증가하였다. 이는 Lennox−Gastaut 증후군의 소아에게 병용요법을 할 경우 Clobazam의 투여 용량을 조정해야 함을 제시하고 있다.

투여 경로에 따라 배설 속도가 달라진다. 점막 스프레이나 에어로졸에 의한 CBD의 반감기는 약 2시간인 반면 흡연이나 장기적 경구 투여에 따른 반감기는 24시간 이상으로 연장된다. Glucuronide-포합체가 뇨로 배설된다. 고용량 투여는 혈압을 떨어뜨리고, 심부전을 유발할 수 있다. 장기적 사용은 후성유전체 변화를 유발할 수 있고 생식기계 독성을 일으킬 수 있다. CBD의 구조-활성 상관 관계에 관한 정보들이 제시되고 있음에도 불구하고 Nelson 등은 CBD의 활용과 관련하여 10가지 제안을 하고 있다. 이 제안의 요약으로 이번 컬럼을 정리하고자 한다.

▷과학적 근거와 의약화학적 성질에 기초하여 Nelson 등이 제시한 CBD에 관한 10가지 사실

① CBD는 약물-약물 상호 작용의 촉진제이며 많은 약물들의 작용을 강화한다(5-10μM).

② CBD는 세포막 상호 작용기이다.: 막 압력과 직접 결합을 통해 이온 채널에 잡다하게 영향을 미침(0.1-5 μM).

③ CBD는 강력한 “의미있는 효과”를 가지고 있다. 개별적 작동을 기대할 수 있다.

④ 일부 보고서에 기초하면, CBD의 경구투여 생체이용률이 6% 이다.

⑤ 비 의약품에서 CBD의 일반적 용량은 임상 시험과 처방에 사용된 것보다 훨씬 낮다(일반적인 비 의약품의 용량은 25mg/ 임상시험 용량은 150-1500mg/1일).

⑥ CBD는 다른 약물처럼 당신을 해칠 위험성을 보유하고 있다.

⑦ CBD는 화학적으로 THC로 전환 될 수 있지만 생리적 조건에서는 THC로 전환되지 않는 것으로 보인다.

⑧ CBD는 연방의 제도하에서는 현재 불법 보충제로 간주되고 있다.

⑨ CBD는 인기있는 제품이지만 종종 오해의 소지가 있다. CBD 제품에는 화학적으로 복잡한 다양한 성분이 포함되어 있을 수 있다. CBD 라벨에 “pure”나 “natural” 같은 비과학적 내용 대신에 출처와 순도, 안정성(복잡한 잔여 성분, 진공 포장)에 대한 엄격한 분석 근거 내용이 필요하다.

⑩ CBD는 이중 맹검, 위약 대조 임상 시험에서 그 자체로 의미있는 활성을 나타내지 않았다. 건강 관련 광범위한 주장의 기초가 되는 시험은 주로 CBD를 보조성분으로 사용하거나 다른 물질/조제품을 공동 투여하는 보조 요법 계획의 일부로 사용했으며, 종종 "식물 시너지 효과"의 지렛대를 구할 때 사용하였다. 또한 CBD가 강한 약물-약물 상호작용을 나타낸다는 것도 중요한 고려사항이다.