2018년 12월의 2018 농업법(Farm Bill)으로 알려진 2018 농업개선법(The Agriculture Improvement Act of 2018)은 규제약물법(the Controlled Substance Act; CSA)의 마리화나 정의에서에서 햄프를 제외하였다.

건조 중량 기준 델타-9-테트라하이드로칸나비놀(delta-9-tetrahydrocannabinol; THC) 0.3% 미만을 함유한 대마나 그 산물은 CSA로 규제하지 않겠다는 의미였다.

햄프가 여전히 미국 FDA-규제 목록에 들어 있고 연방정부의 식품의약품화장품법이 규제하고 있지만 대부분의 주 정부들은 대마관련 산업을 장려하고 있는 가운데, 칸나비디올(CBD)을 소재로 식품과 음료, OTC 의약품, 화장품의 개발이 활기를 띠고 있다.

2024년 CBD 소재 글로벌 마켓이 20조원에 이를 것으로 추정되고 있다. CBD의 보건산업적 접근을 위한 우선적 정보는 CBD의 의약화학적 특성에 관한 과학적 근거들이다. 이번 컬럼에서는 이러한 필요들을 채우기 위한 CBD의 필수 의약화학적 정보를 정리하였다.

▷ CBD의 물리화학적 성질

CBD의 생물검정시험에서 복잡한 물리화학적 성질을 볼 수 있다. 아래 표에서 보는 바와 같이 CBD는 매우 강한 지질친화성을 나타내고 안정성이 낮다. 지질친화도를 나타내는 지질/물 분배계수(oil/water partition coefficient)인 Log p값이 6.3이다. 이로 인해 경구 투여 시 흡수율, 즉, 생체이용률(Bioavailability)이 약 6%로 매우 낮고, 대개 유액제 또는 알코올제제(0.066 g in 5 ml 95% ethanol) 즉, 연질캡슐 또는 액제, 설하제, 점맥-스프레이제로 공급되고 있다. 이러한 성질은 CBD가 쉽게 세포막에 스며들어 세포막 또는 기능분자들의 혼란을 야기할 수 있고, 약리 작용에 기여할 것으로 추정된다.

▷ CBD가 다른 칸나비노이드로 전환

(−)-CBD는 식물성 칸나비노이드의 주성분으로, 1977년 Jones 등이 X-선회절분석기로 그 화학구조를 확인하였다. 실온에서 불안정하여 공기 중 또는 산화효소에 의해 산화되어 cannabidiol hydroxyquinone(CBDHQ)으로 전환될 수 있다(아래 그림). CBDHQ는 활성산소종의 생성을 촉진하고 TopoisomeraseⅡ를 억제하여 세포자연사 또는 세포독성을 일으킨다. PPARγ에 대한 효능작용도 보고되었다.

산성 환경에서 CBD는 다른 칸나비노이드로 이성체화 될 수 있다. 2004년 Gaoni와 Mechoulam은 산성·액성 환경에서 CBD가 THC로 이성체화 되는 과정을 발표하였다. 이를 생체환경에 적용하면 CBD가 위액 환경에서 THC로 전환될 수 있고, 트립신이 없는 인공 위액환경에서 그 전환(Δ9-THC와 Δ8-THC로 전환: 아래 그림)이 확인되었으나 사람의 위장관 환경에서 직접적 전환에 관한 유의적인 근거는 없다. 이러한 전환은 간 대사 과정에서도 일어날 수 있다. 2019년 Lachenmeier 등은 인공 위액과 열, 빛과 같은 환경에 CBD액과 CBD 제품들을 1시간에서 14일까지 보관한 후 전환되는 THC를 분석하였는데, 유의미한 THC 생성을 확인할 수 없었다.

그럼에도 불구하고 고용량의 CBD를 경구 투여하는 경우 생리적 의미의 THC로 전환을 무시할 수 없다는 의견이 있다.

천연에서 CBD는 (−)-CBD로 존재하나 합성하는 경우 그 이성체인 (+)-CBD가 형성될 수 있고 이중결합에 수소화가 일어난 유사체인 H2-CBD와 H4-CBD가 생성될 수 있다. 이들 화합물도 항염활성과 항경련 활성을 나타내고 CB1-수용체에 중간 수준의 친화력을 나타내었다. 이들 활성에 대해선 다음 컬럼에서 정리하고, 대신에 quinone 화합물들의 구조-항암활성 상관관계를 아래에 정리하였다.

▷ CBD-quinone의 구조-항암 활성 상관 관계

Kogan 등은 세포증식 관련 활성에 제한하여 quinon의 구조활성 상관 관계를 아래 그림과 같이 정리하였다. CBD합성 과정에 생성될 수 있는 칸나비노이드퀴논 화합물들은 그 변화에 따라 활성이 달라진다. 환에 형성된 이중 결합들은 최소의 활성을 유지하게 한다. A환과 C환의 연결이 중요하고 활성을 위하여 CBD의 기본 골격을 유지해야 한다. 항암활성을 유지하기 위해 A환이 중요하고 B환은 열려 있어야 한다. A환 4번 위치의 isopropenyl기가 항암 활성에 중요하며 isopropenyl기가 산화되면 활성이 증가한다. C환의 2번 위치도 항암 활성에 중요하며 그 위치를 차단하면 활성이 감소한다. C환의 수산기는 메틸기로 대체될 수 있다. 주요 표적은 CB1/CB2-수용체와 TopoisomeraseⅡ, PPARγ로 제시되었다.

대마가 보건산업에 유효한 소재라는 사실은 시장이 입증하고 있고, 그 중심에 CBD가 있다. 그러나 CBD의 의료적 효용성은 여전히 의심받고 있다. 특히 고용량 사용은 부작용과 상호작용, CBD의 전환 등에 있어서 더 많은 과학적 근거를 요구하고 있다. 다음 컬럼에서는 CBD의 화학적 변화에 따른 약물 동태와 약력학에 관한 정보들을 정리할 예정이다.