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[정재훈칼럼] 의료와 건강증진에 대마를 활용하기 위한 접근 ⑤
[정재훈칼럼] 의료와 건강증진에 대마를 활용하기 위한 접근 ⑤
  • 삼육대학교 약학대학 정재훈교수
  • 승인 2020.09.15 06:00
  • 댓글 0
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Cristino등, EC 신호전달의 억제나 강화가 치료에 유효함을 제시
AEA와 2-AG의 활성 강화 불안·우울, PTSD 모두 개선
다음편, 대마 성분들의 약리작용과 활용 가능성 구체적으로 다룰 것
삼육대학교 융합연구센터장 (재)한국마약퇴치운동본부 전문교육원장

2020년 Cristino 등은 nature reviews neurology(16: 9–29)에서 대부분의 신경장애에서 내인성칸나비노이드(Endocannabinoid, EC)의 신호전달에 이상이 발견되었고, 전임상단계에서 그 신호전달의 억제나 강화가 치료에 유효함을 제시하였다.

뿐만아니라 확대된 내인성칸나비노이드계(Endocannabinoid, ECS)의 개념인 “endocannabidome”에 기초하여 뇌전증이나 다발성경환증, 파킨슨씨병, 알쯔하이머 등과 같은 신경장애 치료에 있어서 칸나비노이드의 유효성을 설명하고 있다.

ECS의 작동 원리는 1992년 Devane등에 의해 CB1-수용체에 작용하는 내인성 리간드인 Anadamide(AEA, arachidonylethanolamide; 지극한 행복이라는 의미의 산스크리트어 ‘ananda’에서 유래)가 확인되면서 시작되었는데, 그 실마리는 아래 그림과 같은 THC와 구조의 유사성이다.

THC와 anandamide 구조[출처: 미국 NIDA 자료]

가장 많이 연구된 EC로 2-arachidonoyl glycerol(2-AG)와 anandamide(AEA)가 있다. 이외에 아래 그림과 같은 Virodhamine과 Noladin ether 등이 있다.

Endocannabinoid들의 분자 구조 [출처: Physiol Rev. 2009, 89: 309–380]

이들 EC들은 전구체로 지질막에 분포되어 있다가 신체 신호에 따라 하나 또는 두 단계의 효소 반응으로 합성되어 세포외 공간으로 유리된다. 이는 전통적 신경전달물질의 생성-저장-유리 과정과 다른 방식이다. 2-AG는 AEA에 비해 뇌에 170∼800배 높은 농도로 분포한다. 아래 그림에 2-AG와 AEA의 생성과 분해과정을 설명하였다.

EC의 반응은 CB1과 CB2 수용체를 매개로 나타난다. 활성화 자극에 의해 ECS가 활성화되어 유리된 EC는 CB1과 CB2 수용체, TRPV1, PPARγ, Adenosine A3, GPR55, GABAA-수용체를 매개로 생리적 변화를 일으킨다.

Anandamide(AEA)와 2-AG의 생성과 대사과정 [출처: Front. Psychiatry, 2020, 11: 315]; FAAH: fatty acid amide hydrolase; MAGL: monoacylglycerol lipase; EMT: endocannabinoid membrane transporter; NAT: N-acyltransferase; NArPE: N-arachidonoyl phosphatidylethanolamine; NAPE-PLD: N-acylphosphatidylethanol amine specific phospholipase D; DAGL: diacylglycerol lipase

 

예를 들어, 2-AG는 GABAA-수용체의 기능을 강화시켜서 진정과 보행에 영향을 주고 PPARγ에 작용하여 IL-2 발현을 감소시켜 면역기능에 영향을 준다. 2-AG는 Adenosine A3-수용체의 음성조정제로 작동하고, TRPV1-수용체에 작용하여 염증성 동통을 조정한다.

생체 내에서 이들 반응은 EC의 양에 따라 달라지는데 EC의 양은 생성 효소와 대사효소의 활성에 따라 달라진다. EC에 의한 생리활성의 변화를 시도하고자 할 때, 그 표적은 생합성 효소나 대사효소가 유용할 것이다.

생합성 효소를 억제하면 AEA나 2-AG의 활성이 감소하는데 이를 통해 대사증후군 조절에 유효할 수 있지만 불안장애가 유발될 수 있다. 반대로 Cocaine 투여시 다행감이나 보상반응에 2-AG 생성이 관여한다는 보고가 있다.

Cocaine 투여로 복측피개영역(Ventral Tegmental Area)에서 노르에피네프린이 증가하고 그로 인해 아드레날린 α1-수용체가 흥분하면 2-AG 생성이 증가하였다. 증가된 2-AG가 GABA유리를 감소시켜 도파민성 신경활성을 강화함에 따라 다행감이 증가하였다.

AEA나 2-AG의 활성을 항진하고자 한다면 그 대사 효소인 FAAH나 MAGL의 활성을 억제하면 가능하다. FAAH나 MAGL을 억제하여 신경염증을 감소시킴으로써 신경을 보호하고 조직 손상을 경감시켰지만 의존 형성에 이상을 유발하였다는 다수의 보고들이 있다.

어떻든, EC가 작용하는 CB-수용체와 TRPV1, PPARγ, Adenosine A3, GPR55, GABAA-수용체와 같은 표적들에 작용하여 생리활성을 변화시키는 방안은 Phytocannabinoid나 합성-칸나비노이드를 활용하는 것으로 충분할 수 있기 때문에 EC-유사체나 다른 효능제, 길항제를 개발하는 것은 좋은 전략이 될 수 없다.

하지만 안전성과 유효성의 조화를 고려할 때 체내 EC 양의 증가나 감소를 통한 ECS의 활성화나 억제는 약물개발전략으로 유효하다. 그러므로 AEA나 2-AG의 생합성 효소와 대사효소는 ECS 활성 조절의 주요한 표적이 될 수 있다.
그 예로서 대사효소 조절을 통한 정신질환의 증상변화를 아래 그림에서 볼 수 있다.

약물 또는 유전자 조작으로 CB1-과 CB2-수용체의 활성 또는 발현을 억제하거나 항진시켰을 때 불안과 정신분열증, 우울증, PTSD와 같은 정신질환의 양상 변화와 함께. FAAH와 MAGL의 활성 또는 발현을 억제하여 AEA나 2-AG의 대사를 억제함으로써 그 활성을 증가시켰을 때 불안과 우울증, PTSD의 양상 변화를 도식화 하였다.

불안과 정신분열증, 우울증, PTSD에서 ECS 구성 성분으로서 AEA와 2-AG의 작동 원리[출처: Front. Psychiatry, 2020, 11: 315]  PTSD: post-traumatic stress disorder; 5-HT: serotonin; NA: noradrenaline; DA: dopamine; AcH: acetylcholine; GABA: gamma-aminobutyric acid; Glu: glutamate; HPA axis: Hypothalamus–Pituitary–Adrenal axis; *: 만성 처치

앞서 정리한 바와 같이 CB1-과 CB2-수용체의 활성은 외인적 효능제나 길항제를 통하여 조절할 수 있다. FAAH와 MAGL의 활성 억제는 간접 방식으로 AEA나 2-AG의 양을 증가시켜서 그 활성을 강화하는 전략이다.

FAAH와 MAGL의 활성 억제를 통한 AEA와 2-AG의 활성 강화로 불안과 우울, PTSD 모두 개선되었다. 이외에도 ECS가 관여하는 염증반응과 식이, 보행운동, 학습과 기억, 경련과 발작, 동통, 정서, 스트레스, 탐닉과 보상 등의 정신-신경 장애를 개선하는데 이 효소들을 표적으로 활용할 수 있다.

어쩌면 대마를 투약하는 것보다 내인성 칸나비노이드의 양을 조절하여 생리활성을 조정하는 것이 드라마틱한 효과를 낼 수는 없을지라도 안전하게 접근할 수 있는 더 좋은 방법일지도 모른다. 다음에는 지금까지의 기초 위에 대마 성분들의 약리작용과 활용 가능성을 구체적으로 다룰 것이다.


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