스카이리치, 휴미라 특허만료 극복 효자되나...IL-23 억제제 첫 궤양성대장염-크론병 확보

[팜뉴스=김민건 기자] 애브비 스카이리치(리산키주맙)가 IL-23억제제(인터루킨-23 저해제) 최초로 크론병과 궤양성 대장염 사용 승인을 받은 치료제가 됐다. 대표 제품 휴미라(아달리무맙) 특허만료 이후 바이오시밀러 공세에 직면했던 애브비는 자가면역질환 질환 치료 시장 점유율을 더욱 높일 수 있는 발판을 마련했다.

24일 최근 미국FDA는 중등도-중증 궤양성 대장염 치료제로 스카이리치 적응증을 승인하며 미국에서 궤양성 대장염과 크론병 모두 사용 승인이 난 최초의 IL-23억제제가 됐다.

스카이리치는 2019년 중등도-중증 건선 치료제로 먼저 적응증을 확보, 이후 건선성 관절염과 크론병(2023년)까지 꾸준히 처방 대상을 확대해왔다. 작년 전 세계 스카이리치 매출은 약 3조원에 달한다. 

애브비가 개발한 JAK1 억제제 린버크(유파다시티닙)도 있다. 이미 국내에서 성인 중등도, 중증 궤양성 대장염과 크론병에 건강보험 처방이 이뤄지는 제품이다. 애브비로서는 휴미라 이후 차세대 제품으로 기대하던 린버크와 스카이리치가 주요 적응증을 모두 획득하면서 더 큰 매출 성장을 기대할 수 있다.

궤양성 대장염은 염증성 장질환(inflammatory disease, IBD) 일종으로 많은 성인에서 발견할 수 있다. 대부분 경증이지만 대장암으로 악화할 가능성도 있어 크론병과 차이가 있다. 궤양성 대장염 90% 이상 환자에서 혈변, 점액변 등 증상이 나타나며 2주 이상 혈변이 지속되는 경우 내시경 검사에서 빠른 진단이 가능하다.

애브비는 스카이리치의 이번 궤양성 대장염 승인을 위해 INSPIRE(12주 유도 연구)와 COMMAND(52주 유지 연구)라는 두 건의 3상 연구 결과를 FDA에 제출했다.

궤양성 대장염은 복통, 설사, 혈변 등 증상을 일으킨다. 스카이리치는 임상적 관해를 통해 염증을 줄이고 장 조직의 추가 손상을 방지해 질병 진행을 억제할 수 있다. 내시경을 통해 실제로 염증이 줄었는지 확인하며 관해 달성을 더욱 정확히 평가할 수 있다. 임상에서 1차 평가변수인 임상적 관해와 2차 변수인 내시경 개선을 달성하며 FDA 승인을 받을 수 있었다.

▷스카이리치 20.3% 임상적 관해, 36.5%가 내시경적 개선

INSPIRE 연구는 기존에 표준치료제를 썼거나 생물학적제제, JAK 억제제 같은 치료제를 사용했음에도 치료에 실패한 중등도-중증 궤양성 대장염 환자 975명을 스카이리치(650명), 위약 대조군(325명)으로 나눠 진행했다. 

INSPIRE에서는 초기 질환을 강력하게 억제하기 위해 12주간 고용량을 투여하는 유도요법을 썼다. 환자들은 4주 간격으로 스카이리치 1200mg을 3회 맞아 임상적 관해를 목표로 하며, 이후 궤양성 대장염 증상을 장기적으로 억제하기 위해 스카이리치 180mg 또는 360mg을 8주 간격으로 투여해 내시경적 개선을 달성하도록 했다.

먼저, INSPIRE 연구를 보면 12주차 임상적 관해를 달성하는 것이 주요 평가변수로 그 조건은 궤양성 대장염(ulcerative colitis)의 중증도를 평가하는 지표인 Mayo 점수가 있다. 이를 통해 대변 횟수(Subscore for Stool Frequency, SFS), 직장 출혈(Subscore for Rectal Bleeding, RBS), 내시경 점수(Subscore for Endoscopy Findings), 임상의 평가(Physician's Global Assessment, PGA)를 확인한다.

연구에서 1차 평가변수는 SFS ≤1 또는 기준치보다 높지 않으며, RBS가 0이고 내시경 점수가 1 이하로 점막이 취약하지 않은 상태에 도달해야 하는 것이었다. 쉽게 말해 대변 횟수 점수가 1 이하로 기저치보다 높지 않아야 하며, 직장 출혈 점수가 0이며, 내시경 점수도 1 이하로 점막이 쉽게 부서지는 성질이 없어야 목표에 달성할 수 있다는 것이다.

그 이후 2차 변수로는 임상적 반응에서 Mayo 점수가 2점 이상 감소하고 RBS는 1 이상 감소하는 등 지표를 달성해야 하며, 내시경 개선을 통해 점수 1 이하 등에 도달해야 한다.

결과, 스카이리치 투여군에서 20.3%가 임상적 관해를 보였으며 위약군은 6.2%에 불과했다. 내시경적 개선 달성 비율은 스카리치와 위약군이 각각 36.5%, 12.1%를 기록했으며, 점막이 쉽게 부서지는 성질이 없어진 환자는 스카이리치가 24.5%, 위약군이 7.7%였다. 스카이리치는 INSPIRE 연구에서 이같은 주요 평가변수를 달성하는데 성공했다.

▷12주 정맥주사와 52주 피하주사로 장기 치료 편의성 높여

특히 환자들은 유도요법 이후 피하 주사 방식 일종인 '온바디 인젝터(On-Body Injector, OBI)'로 집에서 치료받았다. 병원에서 정맥주사로 스카이리치를 투여했지만 허벅지나 복부에 부착하면  5분 안에 약물 주입이 끝나는 자동주입기로 치료 순응도를 높일 수 있었다. 이에 대한 연구가 COMMAND 3상 임상이다.

COMMAND 연구는 유지 요법 (Maintenance Therapy)으로 스카이리치 180mg 또는 360mg을 8주 마다 피하주사 후 장기적인 증상 억제와 내시경 개선에 어떤 효능 효과가 있는지 52주간 살폈다. 올해 1월 27일 기준으로 1242명이 등록됐다.

앞서 스카이리치 유도요법을 통해 치료에 반응을 보인 환자를 대상으로 ▲스카이리치 180mg 투여군 ▲스카이리치 360mg 투여군 ▲스카이리치 투여 중단군(유도 요법만 시행한 대조군)으로 나눠 무작위 배정했다.

주요 평가변수는 임상 52주 차에 임상적 관해를 달성하는 것이었다. 해당 조건은 SFS ≤1 또는 기준치보다 높지 않으며, RBS가 0이고 내시경 점수가 1 이하로 점막이 취약하지 않은 상태다. 

2차 평가변수는 내시경 개선(내시경 점수가 1 이하로 점막이 취약하지 않은 상태), 조직학적 및 내시경 점막 개선(HEMI, 내시경 점수 1 이하로 점막이 취약하지 않고 염증 상태를 평가하는 Geboes 점수 3.1 이하), 52주 차에 임상적 관해를 달성하고 그 이전 최소 90일 동안 코르티코스테로이드를 사용하지 않은 상태가 되는 것이다.

결과, 임상 52주 차에 스카리이치 180mg, 360mg 투여 환자 중 각각 40%, 38%가 임상적 관해에 도달한 반면 대조군은 25%로 주요 평가변수 달성에 성공했다.

2차 평가변수인 내시경적 개선에서도 스카이리치 180mg 투여군은 51%, 360mg에서는 48%를 달성, 대조군 32% 보다 높게 나타났다. 조직학적 및 내시경 점막 개선 환자는 스카이리치 180mg 40%, 360mg 37%, 위약군 23%였으며, 52주차 이전 90일 동안 스테로이드 없이 임상적 관해를 보인 환자 비율은 스카이리치 180mg(40%), 360mg(37%)가 대조군(25%) 보다 유의하게 높았다.

이러한 임상 결과는 스카이리치를 기존 표준치료 또는 JAK억제제, IL억제제 치료에 실패한 중등도-중증 궤양성 대장염 환자에게 썼을 때 12주 유도요법(정맥주사)과 52주 유지요법(피하주사)으로 위약 대조군 대비 유의한 임상적 관해와 내시경적 개선이 가능함을 보여준다. 

한편, 또 다른 IL-23억제제인 얀센 트렘피어(구셀쿠맙)는 올해 3월 미국FDA에 궤양성 대장염 적응증을 신청한데 이어 이달 23일 크론병 승인도 신청하며 IL-23억제제 시장에서 경쟁을 예고했다.