유방암도 예방하는 골다공증 치료제

김영지 과장(서울척병원 내분비내과)

지난 연재에서는 폐경기의 여성호르몬 치료에 대해 전반적으로 살펴보았으며, 이어서 이번 연재에서는 ‘선택적 에스트로겐 수용체 조절제’에 대해 살펴보고자 한다.

▶ SERM이란 무엇인가?

1. 역사와 배경
SERM이 골다공증 약제로 사용되기 시작한 탄생의 기원은 바로 항암제이다.

1세대 SERM
클로미펜(Clomiphene): 최초의 SERM약제이며, 대표적인 배란 유도제이다.
타목시펜(Tamoxifen), 토레미펜(Toremifene): 유방암 재발 억제 제이다.

2세대 SERM
랄록시펜(Raloxifene): 유방암 치료제로 개발되다가 골흡수 억제라는 부가적 작용이 밝혀지면서 SERM이 골다공증 치료제로도 사용되는 시초가 되었다.

3세대 SERM
오스페미펜(Ospemifene): 질건조증 치료제이다.
바제독시펜(Bazedoxifene): 랄록시펜(Raloxifene)에 이어 골다공증 예방 및 치료제로 사용된다.
이들 약물 중, 현재 골다공증 치료와 예방약으로 사용되는 SERM은 랄록시펜과 바제독시펜이다.

2. 특징적 구조와 기전

SERM은 구조적으로 에스트로겐은 아니지만, 에스트로겐과 같이 에스트로겐 수용체와 결합한다. 또한 에스트로겐처럼 고정된 형태의 화합물이 아니고, 표적장기마다 자체적으로 3차원적 구조의 변형을 통해 작용할 수 있다. 이러한 구조적 특성으로 인하여 표적 장기의 수용체에서 에스트로겐에 대해 작용제 및 길항제의 역할을 “선택적”으로 조절할 수 있는, 선택적 에스트로겐 수용체 조절제(Selective Estrogen Receptor Modulator; SERM)인 것이다.

<SERM의 작용과 기전>

▶ SERM의 종류

▶ SERM의 효과

뼈에는 이로운 역할을 하는 에스트로겐 ‘작용제’로 발현하고, 유방 및 자궁에는 부작용을 차단하는 에스트로겐 ‘길항제’로 발현 한다. 이를 통해, 골다공증의 예방과 치료 및 유방과 자궁내막에 서의 안전성을 모두 확보하는 것이다.

1. ‘뼈’에 대한 효과: 골다공증 예방 및 치료

(1) 척추 골절 예방효과: 양보다는 질
SERM의 골밀도 증가에 대한 효과는 대표적인 골다공증 약제인 비스포스포네이트(Bisphosphonate) 보다는 약하다.
그러나 SERM의 척추 골절에 대한 예방 효과는 비스포스포네이트와 비슷하다. 골강도는 골밀도 이외에도 골교체율, 골질과 미세구조, 기계적인 역학변화 등 여러 요인이 관여하기 때문이다. SERM은 위의 여러 요인 중에서 특히 뼈의 ‘질적 향상’에 큰효과가 있다.

(2) 비척추 골절 예방 효과는 불충분
- 랄록시펜: 2세대 SERM인 랄록시펜은 비척추 골절에서는 예방효과가 없다는 한계점이 있다.
- 바제독시펜: 3세대 SERM인 바제독시펜은 골절 고위험군에서 비척추 골절 위험도를 위약대비 50% 감소시킨다. 다만, 뼈이외의 타 장기에 미치는 영향에 있어서는 랄록시펜에 비해 장기간의 데이터가 아직까지 부족한 편이다.

2. ‘유방’과 ‘자궁내막’에 대한 효과 : 침윤성 유방암 예방, 자궁내막에서 안전

지난 달 ‘여성호르몬 치료’ 편에서 소개하였듯이, 여성호르몬 치료는 약제 종류나 환자 군의 개인별 위험도에 따라 유방암 및 자궁 내막암을 유발할 가능성이 있다. 그러나 SERM 제재, 특히 랄록시펜은 반대로 침윤성 유방암을 예방하고, 자궁 내막암에 대해서는 안전하다. 또한, 유방 울혈과 질 출혈에 있어서도 여성 호르몬 치료제와 달리 안전하다. 앞서, 여성 호르몬 치료가 골다 공증, 갱년기 증상, 심혈관 질환 예방의 세 마리 토끼를 잡는다고 하였는데, SERM은 유방암을 예방하고 자궁 내막암에 있어 서는 안전한 골다공증 치료제인 것이다.

▶ SERM의 부작용

1. 안면홍조 및 하지 경련
현재까지 개발된 SERM이 아직 극복하지 못한 부작용으로는 안면홍조와 하지 경련이 있다. 특히, 안면홍조는 SERM에서 나타날 수 있는 대표적인 부작용이며, 폐경 초기에 사용할 시에는 안면홍조를 악화시킬 가능성이 있으므로 유의해야 한다. 또한, SERM은 하지 경련의 발생 가능성도 증가시킨다.

2. 정맥혈전색전증
정맥혈전색전증 위험도가 증가하므로 해당 질환에 대한 과거력이 있으면 처방에 제한이 따른다. 이미 SERM을 복용 중인 환자 에서는 장시간의 비행기 탑승이나 예정된 수술 전후로, 부동자세 기간이 길어지는 경우에는 일정기간 중단해야 한다.

3. 뇌졸중
랄록시펜 연구결과에서는 고위험 환자 군에 대해 치명적 뇌졸 중에 대한 관찰도 보고된 바가 있다.

▶ SERM : 어떤 사람에게, 언제 써야 할까?

위에 소개한 여러 가지 장단점 및 특성을 종합해 보면, SERM은 폐경 후 몇 년이 지난 여성(약 55세~60세 사이의 여성)의 심하지 않은 골다공증, 특히 척추 골다공증의 상황에서 사용하는 것이 이상적이다. 만약 유방암의 발생위험이 높거나 유방암 발생에 대해 불안감이 있는 사람이라면, 더할 나위 없는 최선의 선택이 될 것이다.

▶ SERM의 진화

비척추 골절에 대한 더 강력한 예방효과와 더불어 안면홍조 등의 부작용과 같은 기존의 SERM 제제가 가지고 있는 한계점을 극복한 이상적인 SERM에 대한 개발이 지속적으로 진행 중이다. 하지만 현재까지 밝혀진 SERM의 약리학적 기전을 살펴보면, 이상적인 SERM의 조건을 모두 만족하는 하나의 제제가 개발되기는 어려울 것이라고 하는 의견도 있다.

1. 아족시펜 (Arzoxifene)
비척추 골절 예방효과가 부족하고, 자궁내막 두께의 증가, 자궁 내막용종 빈도의 증가가 관찰되는 등 별다른 장점이 없어 상품화되지 못하였다.

2. 라조폭시펜 (Lasofoxifene)
라소폭시펜은 대규모 연구 결과의 부재로 미국 FDA 승인은 받지 못하고 유럽에서만 승인되었다. 랄록시펜에 비해 골절 효과는 좋은 것으로 나타났지만 제조회사의 결정으로 상업화되지 못했다.

3. 조직선택적 에스트로겐 복합체 (Tissue Selective Estrogen Complex; TSEC)
지난 여성 호르몬 치료 편에서도 소개한 TSEC도 대안으로 생각해 볼 수 있다. TSEC은 여성호르몬과 SERM 각 약제의 장단점 보완하여 폐경 후 안면홍조와 질 위축을 호전시키고 유방과 자궁 내막을 자극하지 않으면서 골 소실을 방지한다.