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[팜뉴스=최선재 기자]  식약처가 지난 3월 시험 생산이 가능한 ‘의약품 설계기반 품질고도화(Quality by Design, 이하 QbD) 시스템’ 적용 모델을 공개한 가운데 업계의 관심이 '점안제'에 쏠리고 있다. 식약처가 점안제 중심의 QbD 예시 모델을 공개했기 때문이다.

향후 QbD가 적용된 점안제 품목이 시장을 선도할 가능성이 높다는 점에서 국내 제약사들의 시선은 최근 열린 '2022 QbD 워크숍(식약처 주최)'를 향했다. 점안제 QbD 예시 모델 규축 사업을 직접 수행한 김민수 부산대 약대 교수 발표가 있었기 때문이다.

김 교수는 발표에서 특히 K-점안제 사례를 통해 PH 의존적인 용해도에 관한 품질 관리 방법과 위험성 평가 결과를 주목했다. 업계의 이해를 돕기 위해 본지가 김 교수의 주요 발언을 아래와 같이 정리했다. 

# 점안제 개발 'PH 용해도 넓은 범위' 확보 '핵심'

K-점안제는 2021년도에 개발된 QbD 예시모델로 경구 투여한 기존 대조약의 투여 경로를 점안제로 바꾼 개량신약이다. 일단 목표 품질 제품 프로필(QTPP)을 설정하고 핵심품질 특성(CQA)를 도출했다.

특히 K-점안제에서 사용하는 원료의약품이 산성 조건에서는 거의 녹지 않고 염기성 영역에서 쉽게 녹았다. pH 의존적인 용해도를 가진 약물이었다. 이를 반영해서 목표 품질 제품 프로필에 반영했다. 

아래 그림을 보면 원료의약품이 pH에 따라 급격히 용해도가 변화된 사실을 알 수 있다. 그래프에서 염기성 영역에서는 상대적으로 높은 용해도를 가지고 있지만 ph 8.0~6,0 쪽으로 갈수록 용해도가 떨어지는 모습을 보인다. 

일반적으로 점안제가 지닌 pH는 중성 영역이다. 하지만 중성 영역에서 외부의 pH 변화 자극이 온다면 용해도가 극적으로 변할 수 있기 때문에 점안제 개발을 위해서는 pH가 넓은 범위에서 용해도가 충분히 확보된 제제 개발이 필요하다.

따라서 원료의약품의 특성들이 완제의약품의 핵심물질 특성에 미치는 영향을 확인하기 위해 원료의약품에 대한 위험성 평가를 실시했다. 그 결과 위험성은 없었다. 하지만 pH 의존적인 용해도가 위험성이 높은 것으로 판단됐다.

# PH 급격 변화 약물용해도↓'첨가제' 선택 중요! 

점안제에 사용 가능한 첨가제에 대해 전반적으로 검토했고 그중에서 실질적으로 완충제, 등장화제, PH 조절제 중에서 많이 사용하는 것으로 후보군을 설정했다. 경구 투여용으로 사용할 수 있는 가용화제가 많지만 점안제로 사용가능한 가용화제는 제한적이기 때문에 스크닝을 통해 후보군을 압축했다.

저희가 가용화제 후보군을 스크리닝할 때 가장 중요하게 여긴 대목은 pH가 급격히 변화하는 부분에서 약물 용해도가 급격히 떨어지는 부분이었다. 목표하는 주성분의 농도가 PH 넓은 범위에서 침전이 발생되지 않고 어느 정도 유지될 수 있다면 가장 좋은 가용화제로 판단한 이유다.

이같은 가용화제가 없는 상태에서 실질적으로 주성분의 농도는 15mg/mL로 유지될 수 있는 PH는 7.2였다. 즉 7.2보다 낮은 pH에 이르면 약물이 석출되기 때문에 단순히 가용화제가 없다면 점안제 사용은 어렵다.

# '가용화제A' 농도 증가= pH 용해도↑

다양한 종류의 가용화제를 스크리닝했을 때 PH가 넓은 범위, 즉 석출이 일어나는 PH 범위가 낮은 가용화제를 찾았다. 그중 가용화제 A가 pH 6.4가 됐을 때 넓은 pH를 보인다는 사실을 발견하고 이를 선정했다.

그 이후 가용화제 A의 농도에 따른 pH 범위를 평가했다. 선정된 가용화제 A에 대한 주성분의 가용화 효과를 확인하기 위해 농도에 따른 주성분 용해도를 살펴봤다. 가용화제 A가 없을 때는 파란색의 곡선을 따라 pH 6.8~8.0 범위에서 용해도가 급격히 변화했다. 

하지만 가용화제 A를 1mg/ml 또는 10mg/ml 농도로 제조한 용액은 pH6.8~8.0에서 20mg/ml 이상으로 용해도를 확보했다는 데이터를 확인했다. 용해도가 증가된 것 뿐 아니라 침전이 극적으로 발생하는 pH 범위도 낮아졌다. 

# 적절한 완충제 첨가 '중요' 침전물 없고 성상 유지해야

가용화제 A를 토대로 점안제를 개발하는 것은 가능하지만 완충제도 필요하다. 주성분은 pH 의존적인 용해도를 가지고 점안제의 pH 기준인 6.8~8.0 범위에서 용해도가 급격히 변동되므로 이를 일정하게 유지하기 위해 적절한 완충제를 첨가해야 하는 이유다.

저희는 일단 가용화제 A를 포함한 용액에 점안제에서 사용 가능한 완충제를 추가해서 용액의 안정성에 완충제의 종류가 미치는 영향을 평가했다. 그 결과 완충제 A를 사용한 용액은 침전물이 형성되지 않고 투명한 성상을 유지했고, 완충제 B, C, D는 침전물 생성으로 성상이 유지되지 못했다. 때문에 완충제 A를 선택했다.  

완충제 A에 따른 용액의 완충 능력 확인을 위해 완충제 유무에 따른 주성분 용해도를 평가한 결과, 완충제를 포함하지 않은 용액은 pH 7.5 이하의 구간에서 주성분 용해도가 급격히 감소했다. 완충제가 들어간 경우 pH 6.5~7.5 범위에서 용해도가 완만히 감소했다. 이를 통해 완충제 A의 완충 능력을 확보할 수 있었다. 

# '강염기' pH 조절제 확보, 보관 온도 기간 고려 '등장화제' 선택 

앞서 언급한 것처럼 주성분은 산성 및 중성인 조건에서 용해도가 낮고 염기성인 조건에서 용해도가 증가하는 특성을 지닌다. 때문에 조액 조제시 pH 조절제인 알칼리화제를 사용해서 pH를 염기성 조건으로 높인 상태에서, 주성분을 완전히 용해시킨 다음 산성화제를 사용해서 점안제의 pH 목표범위인 pH6.8~8.0으로 조절하려고 했다. 

알카리화제의 pH 조절제 중에서 강함 염기인 pH 조절제 B를 선정한 이유다. 여기에 산성화제의 pH 조절제는 일반적으로 pH 조절제 B와 함께 사용하는 PH 조절제 A를 선택했다. 이를 바탕으로 가용화제 A, 완충제 A, PH 조절제 A와 B를 이용해서 점안제 용액을 제조했다.

여기에 등장화제 4가지를 스크리닝해서 60도에서 3주 정도 보관했을 때 함량이나 유연물질에 대한 큰 이슈가 없어 가장 많이 사용해온 등장 화제 A를 정했다. 

# 빠른 시간에 효율적으로 용해 중요....용해 순서 바꾸기

특히 저희는 원료의약품에 대한 pH 용해도의 의존적 문제 해결을 위해 가용화제와 완충제를 통해 최적화를 시도했다. 

무엇보다도 용액제제를 효율적으로 빠른 시간내에 정확하게 녹여내는 것이 중요하다. 선정된 첨가제들은 점안제에서 사용가능한 최대 분량보다 충분히 높은 수용해도를 확보하고 있지만 투입된 첨가제들의 특성에 따라 용액의 pH가 변동될수 있다. 

이는 주성분 용해에 직접적인 영향을 미칠 수 있다. 따라서 주성분을 효율적으로 용해시키기 위해 중성 또는 염기성을 나타내는 가용화제 A(중성) 또는 pH 조절제 B를 주사용수에 먼저 투입하여 물에 먼저 녹이는 것이 중요했다.

일단 용액을 염기성 조건으로 제조한 후에 주성분을 용해하는 것이 적합하다고 판단했기 때문이다. 그 이후 원료의약품을 녹인다면 빠르게 녹을 것이라고 예측했다.

# 위험도 평가는 이렇게! 점안제 특성 모두 합격, 안정성 이슈 '없었다'

일단 A 영역에서 탱크에 가용화제 A와 pH조절제 B를 먼저 넣어서 원료약을 녹였다. B 영역은 나머지 첨가제를 넣었다. 가용화제 A와 pH조절제 B를 넣으면 PH 알칼리성으로 염기성 조건이 된다.

주성분 및 원료는 염기성 조건에서 24시간 안정성이 확보됐다. 24시간이 지나더라도 분해가 되지 않고 함량이 일정하게 유지되는 것을 확인했다. 이후에 저희가 설정됐던 가용화제 A와 완충제 A에 대해 중심합성설계 중 하나인 면중심합성설계를 적용한 최적화 연구를 수행했다.

그 결과 실제적으로 제조했을 때 저희가 설정한 일반적인 점안제 특성 조건은 모두 합격했다. 냉장조건 가속 조건에 1개월 동안 보관을 하더라도 안정성에도 큰 이슈가 없었다. 제조된 모든 조성물에 대해 품질 특성이 유의미한 변화를 나타내지 않았고 기준을 모두 만족했다. 

 

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