현재 많은 신약들의 생체 내 반응기작은 결국 타깃이 되는 단백질에 아주 강하게 달라붙는 (주로 반응을 하는 Active Site에)  ‘Inhibitor’들이다.  이들 ‘Binder Type’ 신약들은 지금까지 바이오산업 전반을 이끌어 가며 많은 성공을 거두었다.  

하지만 이들 신약은 향상시켜야 할 많은 부분들도 함께 갖고 있는 것이 사실이다.  

예를 들면 그동안 이런 Binder를 찾는 방법으로 일부 타깃 단백질들에 대한 신약을 개발하는데 성공했지만, 훨씬 더 많은 (75%에서 80%정도로 추측됨) 타깃 단백질들이 여러가지 이유로 약을 개발할 수 없는 ‘Undruggable’ 판정을 받았다.  또 많은 경우 약이 원하는 타깃 이외 다른 단백질들과 반응하는 등 ‘Selectivity’에 문제가 있어서 이것이 약의 안전성문제로 대두되기도 한다.

이러한 여러 문제들을 극복하기 위해 최근 주목받는 분야가 원하는 타깃 단백질만을 체내에서 분해하도록 만드는 ‘TPD’(Targeted Protein Degradation) 기술이다.  이 분야는 최근 각광을 받으면서 많은 신생 바이오텍기업들과 글로벌 거대 제약회사들이 뛰어 들고 있다.  

이러한 노력 결과 2021년 말 현재 임상시험 중인 TPD신약 후보물질만도 이미 약 15개 정도가 되는 것으로 보인다. 또 여기에 더해 많은 후보물질들이 곧 임상실험을 시작한 것으로 보여 이 기술의 향배가 곧 드러날 것으로 예상된다.  

이 분야에서 제일 앞선 진행을 보이고 있는 신약 후보물질들을 보유하고 있는 ‘알비나스 테라퓨틱’(Arvinas Therapeutics)을 중심으로 알아 보자.

먼저 이 접근방법 중심이 되고 있는 ‘E3 Ligase’에 대해 소개한다.  

체내에서 못 쓰게된 단백질들의 청소시스템(Disposal System)은 E3 Ligase라는 단백질을 중심으로 이뤄진다. 이 단백질은 체내에서 변이가 일어났거나 Folding이 잘못된 단백질들을 찾아 내서 여기에 Ubiquitin이라는 단백질을 표식(Tag)으로 붙여 놓는다.  이렇게 표식이 붙여진 단백질들은 청소부 역할을 하는 ‘Proteasome Complex’에 의해 인지되고 결국 분해돼 없어진다.  그러므로 세포 내 E3 Ligase들은 잘못된 단백질들을 찾아내 그것들이 분해될 수 있게 표시를 남기는 역할을 한다.

TPD 신약후보물질인 ‘Protein Degrader’들은 회사마다 이름과 방법은 조금씩 달라도 결국 선택된 E3 Ligase와 병을 만드는 타깃 단백질을 3차원적으로 아주 가까이 놓이게 만들어서 목표로 하는 타깃 단백질에 체내 E3 Ligase가 Ubiquitin 표식(Tag)을 붙이게 만들고 이것을 신호로 Proteasome이 타깃 단백질을 분해해서 없애게 된다.  

이 TPD기술은 앞에서 언급했듯이 ‘Binder Type’ 신약개발이 갖는 한계(또는 문제점)을 해결할 수 있는 가능성이 있는 것으로 보인다.  

우선 타깃 단백질의  ‘Druggability’ 문제다.  

일반적으로 Binder Type인 Inhibitor는 반응기작상 타깃 단백질의 Binding Pocket를 통한 반응으로 국한돼야 한다.  그래서 어떤 이유로든 이 Binding Pocket을 기반으로 하는 시도가 실패할 경우 더 이상 이 타깃 단백질에 대한 약개발을 포기할 수 밖에 없어진다.  

 TPD기술,‘Binder Type’ 신약개발 한계 해결 가능성..한국도 일부 기업 도전

그러나 ‘TPD Type’의 Protein Degrader들은 이러한 Binding Pocket에 대한 의존성이 없다.  그러므로 통상적으로 Undruggable이라고 판정됐던 타깃들에 반응하는 신약을 개발할 수 있을 전망이다.

또, 타깃이 되는 단백질, E3 Ligase, 그리고 신약물질인 Protein Degrader 등 세가지 물질들이 함께 하는 3차원적인 구조로 작용(Interaction)하는 특성 때문에 신약이 특정 타깃에만 반응하는 선택성(Selectivity)이 향상될 것으로 보고 있다.  

이와 함께 E3 Ligase가 체내에 약 600개의 다른 종류가 있는 것으로 알려져 있고 이들 각각이 각종 세포들의 종류에 따라 다른 Expression Profile을 갖는 것으로 알려져 있어, 이를 잘 이용하면 약이 작용하길 원하는 특정한 Cell Type에만 선택적으로 타깃하는 것도 가능할 것으로 보인다.

또 반응 후에 타깃 단백질과 붙어서 결국 함께 사라지는 기존 Binder Type의 Inhibitor와는 달리 타깃인  특정 단백질에 Ubiquitin 표식을 달고 다시 재활용(Recycle) 돼 다른 타깃 단백질을 공격하므로 훨씬 더 적게 Dose를 낮출 수 있을 것으로 보고 있다.

이 분야 선두주자로 볼 수 있는 알비나스 기업은 지난 2013년 최초로 TPD 기술을 바탕으로 한 신약개발을 위해 설립됐으며, 그동안 자사 ‘PROTAC’(Proteolysis Targeting Chimeric) 테크놀로지를 기반으로 다양한 병증 분야에서 많은 Protein Degrader (알비나스 기업에서는 ‘PROTAC Degrader’로 불린다) 신약 후보 물질들을 개발하고 있다.  

이들 중 제일 진도가 많이 나간 후보물질은 전립선암 치료제 ‘ARV-110’와 유방암 치료제 ‘ARV-471’로 현재 임상 2상을 진행하고 있는 것으로 알려져 있다.

알비나스 외에도 Kymera, Nurix, C4 Therapeutics, Amphista, Monte Rosa Therapeutics 등 바이오텍 회사들과 Bristol Myers Squibb과 Novartis 등 다국적 제약회사들이 신약 후보물질인 자사 Protein Degrader들을 현재 임상1상에서 시험하고 있거나 곧 임상시험을 진행할 계획인 것으로 돼 있다.  

한국 기업으로는 ‘아이비스 바이오’(Aevis Bio)와 ‘J2H바이오텍’ 등이 TPD 신약개발을 위해 노력하고 있는 것으로 보인다.

스타트업 기업 혁신적 사업 개발(BD) 노력 통한 성공적 글로벌 ‘딜’ 성사

지난 2013년 알비나스 기업은 바이오 테크놀러지 분야 신생 스타트업으로 출발했다. 

설립자 크랙 크루(Craig Crews)가 이끄는 기업 팀은 출시 즉시 이러한 신생 스타트업이 갖는 이점을 누렸다.  

초기 연구 및 리서치가 예일대학에서 수행돼 설립자가 예일대 협력 연구실 활용을 통해  투자자로부터 지역 신뢰를 확보할 수 있었다. 2013년 9월 26일 회사가 공식 출범했을 때 알비나스는 이미 시리즈 A 자금으로 1,825만 달러를 모금했다.

공식 회사 출범에 앞서 알비나스는 코네티컷의 지역 바이오 테크놀러지 시장 격차 해결을 위한 기회를 적극 활용했다.  

크루는 뉴 헤이븐 위치를 기업의 초기 성공 세 가지 핵심 요소 중 하나로 인정할 정도였다.  당시 코네티컷 바이오 테크 시장은 큰 위기에 직면해 있었다. 화이자가 규모를 축소하기로 결정했던 것이다.

코네티컷 정부가 이 격차를 메울 혁신적인 기업을 찾고 있는 가운데, 알비나스는 가장 전략적인 시기에 기금 마련을 시도해 코네티컷 경제 및 커뮤니티 개발부와 코네티컷 혁신부를 포함한 코네티컷 기반 투자자로부터 수백만 달러를 확보할 수 있었다.  

초기 예일대학 네트워크 넘어  바이오테크놀러지 산업서  마켓 수요 창출

알비나스 기업은 초기 성공을 이끌어내기 위해 중요한 바이오 테크놀러지 산업 격차를 메우는 데 초점을 맞췄다.

첫 번째 공식 보도 자료에서 이 기업은 "신체의 20,000개 단백질 중 25% 만이 억제될 수 있다"고 설명함으로써 충족되지 않은 시장 요구에 대해 교육했다. 또, Arvinas의 방법은 나머지 75%를 분해하는 수단으로 차례로 전략적으로 제시됐다.

출시 당시 기업 CEO인 팀 세논(Tim Shannon)은 자사가 "단백질 억제의 기술적 한계로 인해 이전에 폐쇄된 약물 개발 영역을 열 수 있는" 방법에 대한 인용문을 제공함으로써 이 핵심 포지셔닝 포인트를 더욱 강화했다. 기업의 초기 포지셔닝은 결과적으로 잠재적인 목표에 대해 기술의 잠재력을 즉시 명확하게 했던 것이다.

 성공적 기금 마련 및 전략적 포지셔닝, 머크와 거래 성사로 이어져

2013년부터 2014년까지 알비나스는 핵심 기술에 대한 전략적 포지셔닝을 통해 성공적인 기금 마련 노력을 계속 활용해 엄청난  양의 관련 업계 언론 보도를 확보했다.

2013년 Nature Biotechnology의 Academic Spinouts부터 BioSpace의 2014년 주목해야 할 상위 30대 생명 과학 스타트업에 이르기까지 알비나스는 집중적인 언론 커버를 통해 코네티컷 지역을  넘어서는 명성을 쌓았다.

2015년 초 이러한 노력은 결실을 맺었다. 머크는 공식적으로 단백질 분해 기술이 새로운 치료제 개발로 이어질 수 있는 방법을 연구하기 위해 알비나스와 다년 간의 R&D 협력을 발표했다.

현지 마켓에 대한 조사와 모니터링을 통한 분석, ‘언 맷 니즈’(unmet needs)에 대한 관심을 바탕으로 솔루션 제공 어프로치 전략적 포지셔닝, 그리고 언론 확보 및 확대를 통한 적극적 소통을 통해 알비나스는 기술이 시장에 출시되기 전 머크와 협력을 성공적으로 확보할수 있었다.

▷BDMT Global 공동 설립자/사이언스  헤드 이재익 박사 : jake@bdmtglobal.com

 

▷ BDMT Global 사업 개발 및 마켓 혁신 매니징 파트너/보스톤 에머슨 대학 마케팅 임수지 교수 :  sim@bdmtglobal.com

 

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