[팜뉴스=김민건 기자] 대표적 난치성 질환인 염증성 장질환 '크론병'과 '궤양성 대장염' 치료의 세계적 흐름이 환자 개별 맞춤형 치료 전략(individualization)으로 흐르고 있다. 환자별 질환 중증도를 고려해 효과를 보고 접근할지, 안전성에 무게를 둘지 약제 선택을 달리하는 것이다. 이와 더불어 치료 초기부터 효과 좋은 약제의 빠른 투여도 강조된다.

이같은 치료 전략 변화는 한국얀센 인터루킨12/23 억제제 '스텔라라(우스테키누맙)'를 주목하게 하고 있다. 스텔라라는 다른 생물학적제제 대비 부작용이 비교적 적어 안전하고, 첫 치료를 시작한 신규 환자에서 기존 TNF-a 억제제와 동등한 효과를 보일 만큼 초기 치료에서 빠른 효과로 좋은 평가를 받고 있다. TNF-a 억제제와 달리 1회 유도요법 이후 12주 간격 유지요법이라는 긴 투약 기간과 피하주사라는 점도 환자의 일상생활 유지에 장점으로 평가된다.

다만, 환자나 질환 정도에 따라 어떤 생물학적제제를 선택해야 할지는 전세계적 가이드라인이 없는 상황이다. TNF-a 억제제나 인터루킨 억제제 간 치료 효과가 동등하다는 가정 아래 효과 면에선 인플릭시맙(셀트리온 램시마)·아달리무맙(애브비 휴미라)을, 안전성 면에선 우스테키누맙을 달리 택하기도 한다.

현재로선 호전과 악화를 반복하는 염증성 장질환은 5년 이상 관해를 유지해도 약물 치료 중단은 어렵다는 게 의료전문가 시각이다. 국내 생물학적제제 보험급여 기준이 아직 넓지 않은 상황이다. 장기간 사용해야 하는 생물학적제제 선택에 '기준'이 필요하다.

팜뉴스는 최근 조선대병원 소화기내과 이준 교수와 크론병, 궤양성 대장염에 따른 염증성 장질환 치료에서 스텔라라 효과와 환자별 증상에 따른 맞춤형 치료가 왜 필요한지 얘기를 나눴다. 이준 교수는 현재 대한소화기학회 편집위원, 대한소화기내시경학회 학술위원 등으로 활동 중이다. 그는 "초기에 스텔라라를 쓸수록 치료 반응이 좋은 것은 맞다"며 "개별화 치료 전략과 더불어 주요 트렌드는 '빠른 투여(early intervention)'"라고 강조했다. 

다음은 이준 교수와 일문일답.

▶염증성 장질환 치료에 생물학적제제가 큰 변화를 일으켰다. 

"과거에는 환자 증상이 나아지지 않아 반복적으로 스테로이드를 썼는데 입원율, 수술률에 변화가 전혀 없었다. 생물학적제제 도입 후에 수술률과 스테로이드 사용이 획기적으로 줄었다. 염증성 장질환은 의사도 두려워하고 어려워하는 난치성 질환이었지만 생물학적제제 도입 후 치료 경과가 좋은 환자가 많아졌다. 환자와 의사 모두 만족감이 크다. 물론 수술이 필요한 환자가 있지만 생물학적제제가 염증성 장질환 치료 패러다임을 바꿨다고 표현한다."

▶생물학적제제 도입 후 약제 선택 기준은 어떻게 바뀌었나.

"일반적으로 경증 크론병과 궤양성 대장염은 염증 조절제(메살라민 계열)를, 중등증 이상은 스테로이드·면역억제제를 쓴다. 이에 반응이 없다면 생물학적제제를 사용한다. 과거 생물학적제제로 인플릭시맙, 아달리무맙이 전부였지만 생물학적 치료제가 추가돼 선택 폭이 늘었다. 

현재 전세계적으로 가장 중요한 치료 트렌드는 개별화된 치료 전략(individualization)이다. 과거 단순히 증상 호전에 대한 환자 답변만으로 약물치료를 진행하거나 유지했다면 최근에는 환자별 중증도에 따라 치료 목표를 세우고 그에 맞춘 치료를 진행한다. 약제를 선택할 때 나이도 중요하지만 질환 중증도와 분포를 가장 많이 고려한다. 강도·효과(efficacy) 측면을 더 강조할 것인지, 안전성(safety)을 강조할지 결정하는 것이다. 

예를 들면 궤양성 대장염이 직장에만 국한된 경우도 있고, 좌측 대장까지 침범한 경우, 전체 대장을 침범한 경우 등으로 나뉜다. 중증도에 따라선 중증, 중등증, 경증으로 나눈다. 위험인자를 가지면서 중증도가 심한 환자는 빠른 치료가 필요해 면역억제제나 스텔라라와 같은 생물학적제제를 사용하고 있다. ▲전체 대장을 침범했거나 ▲내시경 상에서 궤양이 발견되거나 ▲젊은 나이에 발병했거나 ▲알부민 수치가 너무 떨어져 있다면 위험인자를 가졌다고 본다."

▶전문가마다 생물학적제제 선택 기준이 다르다는 이야기인데, 개인적으로 어떤 기준을 가지고 약제를 처방하나.

"개인적으로 스테로이드, 면역억제제에도 반응을 보이지 않는 크론병 환자에 생물학적제제를 처방한다. 이 경우 사용할 수 있는 치료 약물은 크게 TNF-α 억제제 계열(인플릭시맙, 아달리무맙), 스텔라라, 베돌리주맙이 있다. 개인적으로 젊고 증증도가 심하지 않은 환자에게 스텔라라를 권고하며 환자 결정 아래 약물을 처방하고 있다."

▶TNF-α 억제제와 인터루킨 억제제 치료 효과가 동등하다 본다면 인터루킨 억제제는 어떤 기준으로 처방하며, 이 경우 스텔라라의 치료적 혜택은 무엇이라고 보나.

"스텔라라 장점은 크게 2가지다. 첫 번째는 12주 간격이라는 긴 투약 간격에서 환자들이 편하다고 느낀다. 두 번째는 피하주사로 자가 주사를 하지 않아도 된다는 점에 만족도가 높다. 아달리무맙과 같이 2주 간격 투여가 필요한 피하주사는 환자가 집에서 직접 주사해야 한다. 병원에서 투여되는 대표적 약제가 인플릭시맙인데 통상 2시간 이상 투여 받는다. 또 다른 약제인 베돌리주맙도 1시간 정도 투여받아야 한다. 현재 대학병원 시스템상 접수, 외래, 주사실 이동 등을 고려한다면 한나절을 병원에 체류해야 한다.

그러나 스텔라라는 12주 간격 투약, 피하주사제라 병원 방문 간격이 길고 원내 체류 시간이 짧아 환자 입장에서 확실한 장점으로 작용한다. 투약 간격이 12주로 비교적 길어 피하주사임에도 불구하고 병원 내원 주사가 가능하다는 점은 환자 부담이 덜하며 편하다는 장점이 분명하다.

또 스텔라라는 비교적 부작용이 적어 안전한 약물이다. 첫 투여 시 약물 반응이 좀 낮은 경우도 있으나 환자들이 기존에 TNF-α 억제제를 사용하다가 스위칭 했기 때문일 것으로 생각한다. 스텔라라로 첫 치료를 시작한 신규 환자는 TNF-a와 거의 동등한 효과를 보인다. 각국 가이드라인에서 1차 치료로 사용을 권고한 이유라고 생각한다."

▶TNF-a 억제제나 다른 생물학적제제 부작용이 심각한가?

"사실 TNF-α 억제제 부작용이 많지는 않지만 경험한 바 결핵 발생 위험이 있다. 또 감염이 올 경우 조금 더 심각할 수 있다. 소분자 물질인 토파시티닙은 부작용이 확실히 있다. 대상포진이 훨씬 많이 생기고, 지질이상 즉 콜레스테롤이 확실히 올라간다. 인터루킨 억제제 장점은 부작용 감소 측면에 있다. 기존 TNF-α 억제제 대비 중증 감염, 결핵 발생 위험이 훨씬 낮다. 그런 면에서 스텔라라 부작용 위험이 훨씬 적다.

아직 전세계적으로 생물학적제제 선택에 대한 가이드라인은 없는 상황이다. TNF-α 억제제나 스텔라라 등(궤양성 대장염에는 토파시티닙)을 사용해볼 수 있는데, 어떤 약제를 우선 사용하라는 권고는 없고 치료 효과가 동등하다고 본다. 단지 현재까지 연구를 통해 TNF-α 억제제, 즉 인플릭시맙과 아달리무맙이 치료 효과나 강도(efficacy) 면에서 좀 더 낫고, 안전성 면에서는 스텔라라가 더 나은 것으로 생각하고 있다.

수술이 필요할 정도로 중증 상태가 아니라면 생물학적제제 효과는 모두 비슷하다. 미국이나 유럽 가이드라인에서 모든 약제를 1차 치료제로 권고하고 특정 약물을 우선 사용하라고 권고하지는 않고 있다. 다만, 스텔라라가 합병증 치료에서는 확실히 더 안전하다."

▶스텔라라는 UNITI-2 임상에서 크론병 환자 투여 8주 만에 67%에서 임상적 반응에 도달했고, 궤양성 대장염 환자도 62%가 반응했다. 장기 사용한 결과 치료 효과는 어땠나.

"스텔라라를 1년 이상 처방한 환자가 약 10명 정도 있다. 아직까지 첫 치료로 스텔라라를 처방한 환자 중 약물을 바꾼 환자는 없다. 전세계적으로 스텔라라가 기존 TNF-α 억제제나 베돌리주맙 등과 비슷한 치료 효과를 보이고 있다. 개인적 처방 경험과 세계적인 데이터가 거의 비슷한 수준이다."

▶그런데도 아직 TNF-α 억제제를 많이 사용하는 이유는 무엇이라고 보나.

"현재 국내에서 TNF-α 억제제 처방률을 확실히 알지는 못한다. 아무래도 승인된 지 오래된 약물이라 기존 환자에게 지속 처방되기 때문에 그 규모가 클 뿐이라고 추측한다."

▶마지막으로 스텔라라를 일찍 사용하다면 환자 치료 반응이 더 좋을 것으로 예상할 수 있나.

"초기에 쓸수록 치료 반응이 좋은 것은 분명하다. 개별화된 치료 전략에 더불어 최근 주요 트렌드로 여겨지는 것이 ‘빠른 투여(early intervention)’다. 투여 시기에 따라 병의 경과를 바꿀 수 있기에 중증이고 예후가 좋지 않을 것으로 예상되는 환자라면 가급적 빨리 스텔라라를 처방하고 있다. 현장에서 피부로 느끼기에는 확실히 예후가 좋다."